PRIN 2022 LS - Life Science | Università degli Studi di Messina

PNRR - Missione 4, Componente 2, Investimento 1.1Bando Prin 2022 - Decreto Direttoriale n. 104 del 02-02-2022

L’Università di Messina ha ottenuto finanziamenti per n. 41 progetti nella seguente AREA ERC (European Research Council) LS - LIFE SCIENCE

Metabolic reprogramming and drug resistance in colon cancer: fighting the mechanisms of chemoresistance

Responsabile BERRETTA Massimiliano Giuseppe

Dipartimento MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE

Codice: 2022HB54P9_002 - CUP: J53D23012170006

Contributo MUR: € 61.765,00 - Importo Totale: € 72.435.00

Settore ERC – LS7

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

L'impronta metabolica delle cellule staminali tumorali, delle cellule tumorali e delle cellule tumorali circolanti (CTC) derivate dai pazienti.

Razionale: Gli agenti chemioterapici consentono alle cellule staminali tumorali (CSC) di acquisire capacità metastatiche attraverso meccanismi di riprogrammazione biologica. Dati preliminari mostrano una maggiore espressione di geni glicolitici nelle CSC nel colon-retto rispetto alla massa tumorale. Si ipotizza quindi che le CSC subiscano una riprogrammazione metabolica che promuove la sopravvivenza, l'invasività e la chemioresistenza delle cellule tumorali.

Obiettivo: identificare gli adattamenti metabolici delle CSC derivate da pazienti e i cambiamenti metabolici rispetto alle cellule tumorali.

Metodi: Saranno arruolati 60 pazienti con adenocarcinoma colorettale che hanno ricevuto oxaliplatino adiuvante e nei quali la malattia è progredita durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia o che sono progrediti durante o entro 3 mesi dall'ultima somministrazione di una terapia standard. Le CSC e le cellule tumorali dei pazienti saranno isolate e analizzate per determinare il rapporto OXPHOS/glicolisi. Il tasso di consumo di ossigeno e il tasso di acidificazione extracellulare saranno misurati per determinare la proporzione dei processi ossidativi. L'espressione del gene Glut1 e dei trasportatori MTC1-MTC4 saranno confrontate tra le CSC e le cellule tumorali e sarà caratterizzato il loro comportamento metabolico. Per valutare il coinvolgimento delle CTC nel processo di metastasi, verranno analizzati mRNA e proteine estratti dalle CTC. Le CTC saranno inoltre coltivate e iniettate in topi nudi per valutare la loro capacità di formare tumori.

Risultati attesi: Questo approccio rivelerà le impronte metaboliche delle CR-CSC e delle CTC associate ad alterazioni metaboliche che saranno utili per riposizionare e progettare nuove strategie terapeutiche nei pazienti con CRC.

Description of the project, aims and expected results

The metabolic fingerprint of patient-derived cancer stem cells, tumor cells and circulating CRC cells (CTC).

Rationale: Chemotherapeutic agents enable cancer stem cells (CSCs) to acquire metastatic properties through biological reprogramming mechanisms. Preliminary in vivo data show a stronger expression of glycolytic genes in colorectal CSCs compared to tumor bulk. We therefore hypothesize that patient-derived CSCs undergo metabolic reprogramming promoting cancer cell survival, invasiveness and chemoresistance.

Aim: We aim to identify the metabolic adaptations of patient-derived CR-CSCs and the metabolic changes compared to tumor cells.

Methods: Sixty patients with colorectal adenocarcinoma who received oxaliplatin as adjuvant therapy and in whom the disease progressed during or within 6 months after completion of therapy or who progressed during or within 3 months after the last administration of an approved standard therapy will be enrolled. Patients' CSCs and tumor cells will be isolated and analyzed to determine the OXPHOS/glycolysis ratio. Oxygen consumption rate and extracellular acidification rate will be measured to determine the proportion of oxidative processes. Glut1 gene expression and MTC1-MTC4 transporters will be compared between CSCs and tumor cells and their metabolic behavior will be characterized. To assess the involvement of CTCs in the metastasis process, mRNA and proteins extracted from CTCs will be analyzed. The CTCs will also be cultured and injected into nude mice to evaluate their ability to form tumors.

Expected results: This approach will reveal metabolic fingerprints of CR-CSCs and CTCs associated with metabolic alterations that will be useful for repositioning and designing therapeutic strategies in CRC patients.

Study of the Interplay among Gut Microbiota Metabolites, Vitamin D, and Sirtuins in Chronic Inflammatory Pain: New Diagnostic and Therapeutic Perspectives

Responsabile CACCAMO Daniela (PI)

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 202273HF83_001 - CUP: J53D23002990006

Contributo MUR: € 74.000,00 - Importo Totale: € 79.751,00

Settore ERC – LS2

Probing the interindividual synchronization during cooperative motor tasks at the brain, spinal, and muscular levels

Responsabile CACCIOLA Alberto (PI)

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 2022TSYBJH_001 - CUP: J53D23011070001

Contributo MUR: € 84.297,00 - Importo Totale: € 84.297,00

Settore ERC – LS5

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

L'attività cerebrale è stata studiata per lo più in maniera isolata, ma negli ultimi anni la comprensione delle funzioni cerebrali in un contesto che presupponga la presenza di più cervelli interagenti sta suscitando notevole interesse scientifico, soprattutto se si considera che i meccanismi neurali sottostanti sono sostanzialmente differenti durante le interazioni interpersonali. La ricerca proposta mira ad una migliore comprensione di come l'attività del cervello umano modifichi il sistema neuromuscolare per raggiungere un’efficace sincronizzazione interpersonale. Inizieremo studiando come i segnali cerebrali originati a livello corticale guidano un'azione motoria durante compiti di generazione di forza isometrica, analizzando le oscillazioni comuni tra i segnali elettroencefalografici (EEG) ed elettromiografici (EMG) sia a livello muscolare che di singola unità motoria. Successivamente, due protocolli collaborativi esploreranno come cambia l'attività cerebrale dei partecipanti durante l'interazione motoria e se l'interazione uomo-uomo induca una sincronizzazione dell'attività cerebrale e del firing delle cellule motorie. Dopo aver caratterizzato le basi neuroanatomiche e neurofisiologiche della sincronizzazione encefalica interpersonale nel contesto del controllo motorio, progetteremo una strategia per interferire con l'attivazione delle reti cerebrali mediante stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS), una metodica di stimolazione cerebrale non invasiva che permette di modulare l'attività delle aree corticali. Lo sviluppo di protocolli di tDCS in grado di ottimizzare la sincronizzazione interpersonale delle attività cerebrali potrebbe aprire la strada all'applicazione di tali metodologie nel campo della neuroriabilitazione. Inoltre, scoperte in questo ambito potrebbero incrementare la conoscenza del sistema neuromuscolare portando alla progettazione di nuovi algoritmi di controllo per l'interazione uomo-macchina e macchina-macchina.

Description of the project, aims and expected results

Movement synchronization of people cooperating in a motor task and brain synchronization of socially interacting participants are well known phenomena. However, whether an unconscious synchronous movement is generated by a synchronization between the dyad’s brain activity is unknown. In this project we propose two complementary approaches to investigate, for the first time, the neural substrates underlying the interpersonal coordination and its relationship with motor performance. We will first study, in two solo protocols, how cortically originated brain controls drive a motor action during isometric force generation tasks, by analyzing the common oscillations between EEG and EMG signals, both at the muscular and single motor unit levels. Then, two collaborative protocols, a static force generation task and a postural task, will probe how participants’ brain activity changes during motor interaction and whether human-human interaction induces participants’ brain activity and motor neuron firings synchronization. After having characterized the neurophysiological basis of interpersonal brain synchronization in the context of motor control, we will design a strategy to interfere with the activation of the underlying neural network by transcranial direct current stimulation (tDCS). tDCS is a non-invasive brain stimulation approach which exploits a low-intensity direct current stimulation thorough scalp-attached electrodes to modulate the activity of targeted cortical areas. The innovative and interdisciplinary research scheme proposed in this project will allow to study cortico-muscular coupling, both at the muscular and motorneuronal level, and to characterize the neural basis underlying inter-personal synchronization occurring during a human-human motor task, thus leading to potential innovative paradigms for neurorehabilitation.

Radiological, molecular and histological study of glioblastoma IDH wild-type characterized by RB1 alteration: towards the identification of a new variant potentially responsive to immunotherapy

Responsabile CAFFO Maria

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 2022H73242_002 - CUP: J53D23003190006

Contributo MUR: € 17.000,00 - Importo Totale: € 24.750,00

Settore ERC – LS2

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

Il glioblastoma (GBM) è il più frequente tumore maligno del sistema nervoso centrale, e viene definito come un glioma astrocitico diffuso, IDH wild-type. La mutazione di RB1 si associa a prognosi più favorevole nei pazienti con GBM. GBM RB1-alterato potrebbe essere responsivo a farmaci stimolatori della risposta immunitaria anti-tumorale (es. immune checkpoint inhibitors). Il progetto si propone di valutare se i GBM con alterazioni del gene RB1 abbiano caratteristiche istologiche (infiltrato immunitario intra-tumorale) o molecolari (elevato TMB, espressione immunoistochimica di PD-L1) tali da poter essere potenzialmente responsivi a farmaci stimolatori della risposta immunitaria anti-tumorale (es. immune checkpoint inhibitors), e di testare l’efficacia di queste terapie in vitro su colture cellulari derivate da questi tumori. Il progetto di ricerca si propone di valutare se il GBM RB1-alterato costituisca un’entità distinta, con caratteristiche istologiche o molecolari predittive di risposta all’immunoterapia e con caratteristiche istologiche, immunoistochimiche, molecolari, epigenetiche, cliniche e radiologiche peculiari che ne consentano l’identificazione nella pratica clinica.

Description of the project, aims and expected results

Glioblastoma (GBM) is the most common malignant tumour of the central nervous system and is defined as a diffuse astrocytic glioma, IDH wild-type. The mutation of RB1 is associated with a more favorable prognosis in patients with GBM. GBM RB1-altered may be responsive to anti-tumor immune response stimulators (e.g. immune checkpoint inhibitors). The project aims to assess whether GBM with alterations of the RB1 gene have histological (intra-tumoral immune infiltrate) or molecular characteristics (high TMB, immunoistochemical expression of PD-L1) potentially responsive to drugs that stimulate the immune response against tumours (e.g. immune checkpoint inhibitors), and to test the efficacy of these in vitro therapies on cell cultures derived from these tumours. The research project aims to validate whether the altered RB1-GBM is a distinct entity, with histological or molecular characteristics predictive of immunotherapy response and with histological, immunoistochemical, molecular, specific epigenetic, clinical and radiological features that allow their identification in clinical practice.

Characterization of skeletal disorders linked to proteoglycan defects as a tool to get new insight on the molecular basis of glycosaminoglycan synthesis

Responsabile CAMPO Giuseppe Maurizio

Dipartimento MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE

Codice: 2022ETJJES_003 - CUP: J53D23008980006

Contributo MUR: € 62.354,00 - Importo Totale: € 68.654,00

Settore ERC – LS1

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

Difetti nella struttura e/o nell'espressione di glicosaminoglicani (GAGs) e proteoglicani (PGs) influenzano il comportamento cellulare e le proprietà meccaniche dei tessuti. Ad oggi, circa 25 diversi fenotipi scheletrici, con caratteristiche cliniche comuni, sono stati collegati a mutazioni in 21 geni che codificano per glicosiltransferasi, sulfotransferasi e trasportatori responsabili della sintesi dei GAG. La sindrome di Catel-Manzke (CMS) e la displasia di Desbuquois tipo 1 (DBQD1) hanno caratteristiche comuni a livello clinico poiché condividono fenotipi scheletrici simili. La CMS è causata da mutazioni nel gene TGDS che codifica per una dTDP-D-Glc 4,6 deidratasi; l'omologia con gli enzimi coinvolti nel metabolismo degli zuccheri nucleotidici suggerisce che il TGDS potrebbe essere coinvolto nella sintesi dei GAG. DBQD1 è causato da mutazioni nel gene CANT1 che codifica per la nucleotidasi 1 attivata dal calcio. Condividendo modelli sperimentali sia in vitro che in vivo l'obiettivo della proposta è valutare il coinvolgimento di CANT1 e TGDS nella sintesi di PG e GAG. Questo progetto contribuirà: 1) a comprendere meglio il processo che coinvolge la sintesi proteica, la sintesi dei GAG e i meccanismi di controllo della qualità nella biosintesi dei PGs; 2) identificare il/i ruolo/i funzionale/i del TGDS e la sua possibile interazione con altre proteine coinvolte nella formazione dei PGs e 3) chiarire le basi molecolari di DBQD1 e CMS, entrambi disturbi scheletrici per i quali non sono disponibili trattamenti risolutivi.

Description of the project, aims and expected results

Defects in GAG and PG structure and/or expression affect cell behavior and mechanical properties of tissues. To date up to 25 different skeletal phenotypes with common clinical features have been linked to mutations in 21 genes encoding for glycosyltransferases, sulfotransferases and transporters responsible for GAG synthesis. Catel-Manzke syndrome (CMS) and Desbuquois dysplasia type 1 (DBQD1) have common features at the clinical level since they share similar skeletal phenotypes. CMS is caused by mutations in the TGDS gene encoding for a dTDP-D-Glc 4,6 dehydratase; homology with enzymes involved in nucleotide sugar metabolism suggests that TGDS could be involved in GAG formation. DBQD1 is caused by mutations in the CANT1 gene encoding for calcium-activated nucleotidase 1. By sharing cellular and in vivo models the objective of the proposal is to evaluate the involvement of CANT1 and TGDS to PGs and GAGs synthesis. This project will contribute: 1) to get insight on the process involving core protein synthesis, GAG synthesis and quality control mechanism(s) in PG biosynthesis; 2) to identify the functional role(s) of TGDS and its possible interaction with other proteins involved in PG formation and 3) to elucidate the molecular basis of DBQD1 and CMS, both skeletal disorders for which no resolutive treatments are available.

Role of the RNA-binding Protein AUF-1 in human airway epithelium as determinant of inflammation and accelerated cell senescence in Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Responsabile CARAMORI Gaetano

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 20223LP2X4_002 - CUP: J53D23012550006

Contributo MUR: € 64.567,00 - Importo Totale: € 98.619,00

Settore ERC – LS4

Comparative characterization of Wilms tumor in humans and pigs: in search of the optimal disease model

Responsabile CARREGA Paolo

Dipartimento PATOLOGIA UMANA DELL’ADULTO E DELLA ETA’ EVOLUTIVA G. BARRESI

Codice: 20227FX7KM_003 - CUP: J53D23001030006

Contributo MUR: € 23.068,00 - Importo Totale: € 28.182,00

Settore ERC – LS6

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

Il tumore di Wilms (WT), o nefroblastoma, è il tumore renale pediatrico più comune, presente in forme sporadiche e congenite. La terapia standard consiste in chemioterapia prima o dopo l'intervento chirurgico. Sfortunatamente, alcuni pazienti non rispondono al trattamento o subiscono una recidiva della malattia, mentre altri possono sperimentare eventi avversi, sia precoci che tardivi, legati al trattamento. L'importanza dell'infiammazione nello sviluppo e nella progressione dei tumori è ben nota. Diverse cellule immunitarie effettrici vengono reclutate nel sito tumorale. Tuttavia, alcune di esse presenteranno alterazioni funzionali imposte dalle cellule tumorali. Per quanto riguarda il WT, le interazioni cellulari e molecolari che si verificano nel microambiente tumorale (TME) sono state investigate solo parzialmente. Inoltre, attualmente, manca un modello animale adatto per la malattia. Il nefroblastoma suino potrebbe rappresentare un interessante modello di malattia, condividendo caratteristiche rilevanti con il WT. Questo progetto si concentra sulla caratterizzazione parallela del tumore di Wilms e del nefroblastoma del suino, con l'obiettivo di proporre il tumore spontaneo suino come modello di malattia per il WT. Nel quadro di questa proposta, intendiamo analizzare: i) le vie molecolari associate al WT e al TME infiammatorio; ii) il dialogo tra le cellule WT e le cellule immunitarie innate, con particolare attenzione alle cellule Natural Killer (NK) e ai macrofagi; iii) le cellule di nefroblastoma suino e il TME infiammatorio associato. I risultati di questa proposta potrebbero avere un impatto traslazionale, utile per testare nuovi farmaci e convalidare potenziali molecole bersaglio.

Description of the project, aims and expected results

Wilms Tumor (WT), or nephroblastoma, is the most common pediatric renal tumor occurring in both sporadic and congenital forms. Standard therapy consists of chemotherapy before or after surgical intervention. Unfortunately, some patients do not respond to treatment or undergo disease relapse, while others will experience early and late treatment-related adverse events. The importance of inflammation in tumor development and progression is well known. Different immune effector cells are recruited to the tumor site. However, some of them finally display functional alterations imposed by the tumor cells. Regarding WT, the cellular and molecular interactions taking place in the tumor microenvironment (TME) have only partially been investigated. Additionally, the availability of a suitable animal model of the disease is still lacking. Porcine nephroblastoma could represent an attractive disease model, sharing relevant features with WT. This project focuses on the parallel characterization of Wilms tumor and of nephroblastoma in pigs, aiming to propose the spontaneous porcine tumor as a disease model for WT. In the frame of this proposal we aim to analyze: i) the molecular pathways associated with WT and the inflammatory TME; ii) the cross-talk occurring between WT cells and innate immune cells, with a particular focus on Natural Killer (NK) cells and macrophages; iii) the porcine nephroblastoma cells and the associated inflammatory TME. Results from this proposal may have a translational impact, useful for testing novel drugs and validating putative target molecules.

microRNAs regulating NLRP3 inflammasome as new prognostic markers and key regulators in oral squamous cell carcinoma

Responsabile CASILI Giovanna (Under 40)

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 2022724RMP_002 - CUP: J53D23011930006

Contributo MUR: € 100.189,00 - Importo Totale: € 110.292,00

Settore ERC – LS7

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

Il carcinoma orale a cellule squamose (OSCC) rappresenta la forma più frequente di cancro orale associata a una prognosi infausta a causa della progressione asintomatica e della presenza di metastasi al momento della diagnosi. Sebbene negli ultimi anni siano stati compiuti notevoli progressi nella terapia, tra cui hirurgia, radioterapia e chemioterapia, il tasso di sopravvivenza globale per l'OSCC

varia ancora dal 50 al 60%. L'OSCC, come molti altri tipi di cancro, è associato a un microambienteinfiammatorio persistente, che contribuisce ad esacerbare la progressione del tumore e la diffusione metastatica. L’infiammazione è generalmente innescata e orchestrata da varie vie di segnalazione.

Tra questi, il complesso proteico multimerico citoplasmatico noto come inflammasomi, di cui il più caratterizzato è NLRP3. Tuttavia, l'attivazione dell'inflammasoma NLRP3 è sotto il controllo di diversi meccanismi tra cui i microRNA, che sono una classe di RNA non codificanti che svolgono

un ruolo importante nella regolazione dell'espressione genica a livello post-trascrizionale. È importante sottolineare che ci sono prove che la disregolazione della segnalazione dell'inflammasoma NLRP3 porta all'inizio e all'esacerbazione di malattie associate all'infiammazione, incluso il cancro. Pertanto, la messa a punto dell'inflammasoma NLRP3 attraverso i miRNA potrebbe essere un approccio praticabile alla terapia del cancro. Nella presente proposta, attraverso studi in vitro di proliferazione cellulare, di apoptosi ed angiogenesi ed attraverso un modello murino di xenotrapianto di carcinoma orale a cellule squamose, abbiamo mirato a studiare i miRNA che regolano l'inflammasoma NLRP3 nell'OSCC come possibile sfida per identificare nuovi biomarcatori diagnostici, prognostici e terapeutici.

Description of the project, aims and expected results

Oral squamous cell carcinoma (OSCC) represents the most frequent form of oral cancer associated with a poor prognosis due to asymptomatic progression and the presence of metastases at the time of diagnosis. Although there have been notable advances in therapy in recent years, including surgery, radiation therapy, and chemotherapy, the overall survival rate for OSCC still ranges from 50 to 60 percent. OSCC, like many other cancers, is associated with a persistent inflammatory microenvironment, which contributes to exacerbating tumor progression and metastatic spread. Inflammation is generally triggered and orchestrated by various signaling pathways. Among these, the cytoplasmic multimeric protein complex known as inflammasomes, of which the best characterized is NLRP3.

However, NLRP3 inflammasome activation is under the control of several mechanisms including microRNAs, which are a class of non-coding RNAs that play an important role in regulating gene expression at the post-transcriptional level.

Importantly, there is evidence that dysregulation of NLRP3 inflammasome signaling leads to the initiation and exacerbation of inflammation-associated diseases, including cancer. Therefore, fine-tuning of the NLRP3 inflammasome through miRNAs could be a viable approach to cancer therapy.

In the present proposal, through in vitro studies of cell proliferation, apoptosis and angiogenesis and through a murine xenograft model of oral squamous cell carcinoma, we aimed to study the miRNAs that regulate the NLRP3 inflammasome in OSCC as a possible challenge to identify new diagnostic, prognostic and therapeutic biomarkers.

Expression profiles of mast cells and macrophages in the tumor microenvironment of colorectal cancer: rationale to find novel biomarkers

Responsabile CERNARO Valeria (Under 40)

Dipartimento MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE

Codice: 2022CMTZNH_002 - CUP: J53D23012700006

Contributo MUR: € 25.000,00- Importo Totale: € 52.514,00

Settore ERC – LS4

Understanding the clinical phenotypes of gestational diabetes mellitus: a multidisciplinary approach

Responsabile CORRADO Francesco

Dipartimento PATOLOGIA UMANA DELL’ADULTO E DELLA ETA’ EVOLUTIVA G. BARRESI

Codice: 2022CXMARC_002 - CUP: J53D23012710006

Contributo MUR: € 89.254,00 - Importo Totale: € 100.889,00

Settore ERC – LS4

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

Il progetto scientifico mira a identificare nuovi marcatori che possono caratterizzare il fenotipo di donne con Diabete gestazionale. Poiché molti dati recenti supportano l'esistenza di rapporti causali bidirezionali tra resistenza insulinica e infiammazione, i marcatori in esame sono relativi a percorsi infiammatori e immunologici che dovrebbero creare un impatto sfavorevole sulla funzione e struttura placentare causando lesioni endoteliali sistemiche che portano all'insorgenza di eventi clinici avversi.

Ai fini dello studio, verranno raccolti presso il nostro Centro, separatamente campioni di sangue (e urina) al momento della diagnosi o entro 3 giorni dopo l’esecuzione di OGTT (curva da carico di glucosio). Verrà prelevato un campione di sangue venoso (5 ml) per isolare il DNA, per valutare la quota di linfociti circolante, monociti e sottoinsiemi cellulari dendritici e per quantificare i profili ormonali, metabolici e infiammatori nel plasma.

Il progetto di studio sarà condiviso tra 2 Unità coinvolte: - l'Università di Parma, in qualità di partner principale del progetto e in qualità di coordinatore di tutte le attività di sperimentazione clinica, elaborazione dati e diffusione, che provvederà in una prima fase ad identificare i markers più promettenti; - Università di Messina, dove si svolgerà la fase di replica, ed in cui verranno arruolate donne affette da Diabete gestazionale e controlli in numero adeguato a dare significatività statistica alle osservazioni.

Finalità e Risultati Attesi: identificare dei markers biochimici in grado di avere un potere predittivo sull’outcome perinatale nelle pazienti affette da Diabete gestazionale.

Description of the project, aims and expected results

The scientific project aims to identify new markers that can characterize the phenotype of women with Gestational diabetes. Since many recent data support the existence of bidirectional causal relationships between insulin resistance and inflammation, the markers under consideration are related to inflammatory and immunological pathways that could create an unfavorable impact on placental function causing systemic endothelial lesions leading to the onset of adverse clinical events.

For the purposes of the study, blood (and urine) samples will be collected separately at our Center at the time of diagnosis or within 3 days after performing the OGTT (oral glucose tolerance test). A venous blood sample (5 ml) will be taken to isolate DNA, to evaluate the proportion of circulating lymphocytes, monocytes and dendritic cell subsets and to quantify the hormonal, metabolic and inflammatory profiles in the plasma.

The study project will be shared between 2 Units involved: - the University of Parma, as main partner of the project and coordinator of the clinical trial, data processing and dissemination activities, which will in a first phase provide to identify the most promising markers; - University of Messina, where the replication phase will take place, and in which women suffering from Gestational diabetes and controls will be enrolled.

Aims and Expected Results: to identify biochemical markers with a predictive power on perinatal outcome in patients affected by Gestational diabetes and adequate sample size to give statistical significance to the previous observations.

Clinical and molecular profiles of Psychiatric endophenotypes in association with trace elements profile: a model for precision medicine (PDoRiT)

Responsabile CRISAFULLI Concetta (PI)

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 2022YYXKF2_001 - CUP: J53D23003310006

Contributo MUR: € 198.610,00 - Importo Totale: € 226.468,00

Settore ERC – LS2

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

Razionale: I disturbi psichiatrici (Psychiatric-Disorders-PsyDs) sono condizioni invalidanti che colpiscono gravemente i pazienti e, indirettamente, le loro famiglie. Nonostante siano patologie molto studiate, ad oggi le cause alla base della loro insorgenza e sviluppo non sono state del tutto identificate. Questo, si riflette nell'alta variabilità dell'efficacia del trattamento farmacologico, spesso inadeguato.

Vari fattori possono compartecipare alla complessitá di queste patologie:

classificazione diagnostica: sebbene i PsyDs siano diagnosticamente classificati in diverse patologie indipendenti, si può osservare un elevato grado di sovrapposizione dal punto di vista sintomatologico, per questo alcuni approcci di studio mirano a separare i pazienti sulla base delle loro manifestazioni sintomatologiche. Concentrarsi su sintomi specifici potrebbe inoltre meglio descrivere gli effetti dei farmaci (risposta/remissione/resistenza).
esposizione a vari elementi ambientali e le loro interazioni con il genotipo dei pazienti. In particolare, è stato osservato che gli ioni metallici (Trace-Elements-TrEs) siano elementi in grado di influenzare i processi biologici legati alla neurotrasmissione. Sbilanciamenti di questi elementi sono stati associati ai PsyDs, tuttavia non sono state condotte indagini che li correlino a manifestazioni sintomatologiche specifiche o che studino il loro effetto sulla terapia farmacologica.

Finalità/Risultati attesi:

raggiungere, attraverso un approccio multidisciplinare che includa la psichiatria clinica e la ricerca genomica/farmacogenomica, nuove e più dettagliate conoscenze sul contributo dei TrEs sulle specifiche manifestazioni sintomatologiche/influenza sul trattamento. Le informazioni che ne deriveranno saranno da traslare alla pratica clinica per il miglioramento del percorso diagnostico/terapeutico tramite profilazione clinico e molecolare degli interattori (geni/proteine) che, se alterati, potrebbero conferire rischio di malattia/resistenza al trattamento.
sviluppare strumenti efficaci per una terapia personalizzata.

An innovative cross-species transcriptome approach to target retinal cell dysfunction in age-related macular degeneration

Responsabile D’ANGELO Rosalia

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 2022PWMW5A_003 - CUP: J53D23011050006

Contributo MUR: € 35.494,00 - Importo Totale: € 59.074.00

Settore ERC – LS5

Description of the project, aims and expected results

Age-related macular degeneration (AMD) is a leading cause of blindness. AMD leads to apoptosis of photoreceptors (PRs), the light sensing cells of the retina.

Increasing evidence suggests that the earliest phatophysiological changes underlying AMD development are due to degeneration of the retinal pigment epithelium (RPE), one of the components of the blood retinal barrier (BRB), playing crucial roles in the turnover, survival and physiology of PRs.

Unbalanced autophagy, oxidative stress, inflammation and DNA damages trigger AMD-related phatophysiologiacal changes leading to RPE/PRs cell death.

Even non-coding RNAs are involved in the aetiology of the neurodegenerative diseases including retinal degeneration.

Consistently, treatment with antioxidants CeO2 nanoparticles counteracts inflammation, increases autophagy and prevents apoptosis of RPE cells in a rat model of acute light-induced retinal degeneration mimicking AMD.

Equally significant is the regenerative capacity of Zebrafish's retina. Studies using a light-induced retinal degeneration model for AMD showed that retinal cell protection and regeneration are linked such that the evolutionarily conserved protection processes impair regenerative responses.

The research project aims:

To characterize the molecular players and cellular targets underling CeO2 mediated retinal protection to achieve identification of early biomarkers and new therapeutic options.
To disentangle protective from regenerative mechanisms by a cross-species transcriptome analysis. In combination with a comparative analysis with humans, to deliver informations on key biomarkers and molecules to be targeted for assessing and/or treating retinal degenerative/protective/regenerative routes.
To apply an innovative RNAomics profiling and retinal expression pattern analyses to identify differentially expressed mRNAs-ncRNAs as putative hallmarks of retinal degeneration, protection and regeneration.

Muscle synergies and sensorimotor integration in goal directed upper limb movements

Responsabile D’AVELLA Andrea (PI)

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 2022YXLNR7_001 - CUP: J53D23011130006

Contributo MUR: € 106.813,00 - Importo Totale: € 145.689,00

Settore ERC – LS5

Insights into the prognostic value and immunological role of NAEs degradative enzymes in brain tumors

Responsabile ESPOSITO Emanuela (PI)

Dipartimento SCIENZE CHIMICHE, BIOLOGICHE, FARMACEUTICHE ED AMBIENTALI

Codice: 20223XBJYT_001 - CUP: J53D23011800006

Contributo MUR: € 145.680,00 - Importo Totale: € 168.529,00

Settore ERC – LS7

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

Nell’ambito dei disturbi del sistema nervoso centrale i tumori rappresentano sicuramente una delle patologie più diffuse e letali. Negli ultimi anni si è assistito ad un progressivo aumento dell'incidenza dei tumori al cervello e tra di essi i tumori che originano dalle cellule gliali sono la forma più comune e maligna di tutti i tumori cerebrali e vengono chiamati gliomi. Nonostante i trattamenti farmacologici e la pratica chirurgica, il tasso di mortalità dell'astrocitoma e dei glioblastomi rimane elevato, rappresentando quindi un’emergenza sanitaria per la quale è necessario trovare nuove strategie terapeutiche. Le N-aciletanolammidi (NAE) sono mediatori lipidici endogeni che includono l'endocannabinoide N-arachidonoiletanolamide (AEA) e i suoi derivati, i composti non cannabimimetici palmitoiletanolamide (PEA) e oleoiletanolamide (OEA). Sintesi e degradazione degli NAE sono regolati da enzimi idrolitici come l'ammidoidrolasi degli acidi grassi (FAAH) e l'ammidasi dell'acido N-aciletanolamina (NAAA). Recenti studi hanno dimostrato che gli NAE sono coinvolti nella regolazione di diverse condizioni patologiche, tra cui immunomodulazione, dolore cronico e infiammazione. Inoltre, NAE esercitano anche effetti antitumorali diminuendo la proliferazione cellulare, nonché modulando l’angiogenesi e le metastasi in numerosi tipi di tumori, quali il cancro al seno, al fegato, al colon-retto e allo stomaco. Pertanto, sulla base di ciò, lo scopo del presente progetto è valutare il ruolo dei NAE e del suo enzima idrolitico in diversi tumori cerebrali come glioma, meningioma e glioblastoma. Investigheremo il ruolo dei NAE nella regolazione della tumorigenesi e dell'immunità nei tumori cerebrali, che può essere utilizzato come biomarcatore prognostico e potenziale bersaglio per l’immunoterapia antitumorale.

Description of the project, aims and expected results

In the field of central nervous system disorders, tumors are certainly one of the most widespread and lethal pathologies. In recent years, there has been a progressive increase in the incidence of brain tumors, and among them, tumors originating from glial cells are the most common and malignant form of all brain tumors and are called gliomas. Despite pharmacological treatments and surgical practice, the mortality rate of astrocytoma and glioblastomas remains high, thus representing a health emergency for which it is necessary to find new therapeutic strategies. N-acylethanolamides (NAEs) are endogenous lipid mediators that include the endocannabinoid N-arachidonoylethanolamide (AEA) and its derivatives, palmitoylethanolamide (PEA) and oleoylethanolamide (OEA). Synthesis and degradation of NAE are regulated by hydrolytic enzymes such as fatty acid amidohydrolase (FAAH) and N-acylethanolamine acid amidase (NAAA). Recent studies have shown that NAE are involved in the regulation of several pathological conditions, including immunomodulation, chronic pain, and inflammation. In addition, NAE also exert antitumor effects by decreasing cell proliferation, as well as modulating angiogenesis and metastasis in several types of tumors, such as breast, liver, colorectal, and gastric cancer. Therefore, based on this, the aim of the present project is to evaluate the role of NAE and its hydrolytic enzyme in different brain tumors such as glioma, meningioma, and glioblastoma. We will investigate the role of NAE in the regulation of tumorigenesis and immunity in brain tumors, which can be used as a prognostic biomarker and potential target for antitumor immunotherapy.

Proposal of a molecular panel on LBC-processed thyroid lesions. Evaluation of the diagnostic and prognostic role of genetic alterations including TERT promoter, BRAF (V600E) mutation and NTRK fusions analysis in thyroid malignant lesions

Responsabile FADDA Guido

Dipartimento PATOLOGIA UMANA DELL’ADULTO E DELLA ETA’ EVOLUTIVA G. BARRESI

Codice: 20229WCXST_003 - CUP: J53D23003040006

Contributo MUR: € 60.000,00 - Importo Totale: € 111.000,00

Settore ERC – LS2

From ExosoMes to mini-guts to PersonAlize THerapY in Crohn's disease - EMPATHY

Responsabile FRIES Walter

Dipartimento MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE

Codice: 202288MF8W_002 - CUP: J53D23012010006

Contributo MUR: € 74.271,00 - Importo Totale: € 106.278,00

Settore ERC – LS7

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

La malattia di Crohn (CD) viene attualmente trattata in prima linea con anticorpi bloccanti il TNFα. Tuttavia, non tutti i pazienti rispondono a questa terapia. Nel progetto prevediamo di arruolare 20 pazienti con CD con malattia attiva. Sono previste 2 colonscopie: i) prima di iniziare la terapia con anti-TNFα; e ii) 12 mesi dopo (unità Milano). Dalle biopsie saranno generati dei mini-guts per indagare la specificità delle vie infiammatorie e angiogeniche coinvolte. I mini-guts verranno utilizzati anche per lo screening farmacologico con l'obiettivo di verificare se questo modello possa essere predittivo per la risposta ai biologici. Inoltre isoleremo gli esosomi dal sangue dei pazienti nei due punti temporali (unità Messina). Poiché gli esosomi veicolano numerose molecole che potrebbero modulare la severità della malattia e interferire con la risposta alla terapia, essi saranno caratterizzati per il loro profilo trascrittomico, proteomico e lipidomico.

Description of the project, aims and expected results

Crohn's disease (CD) is a chronic inflammatory bowel disease treated at this moment with antibodies such as TNFα blocking agents. However, not all patients respond to this biologic agent. In our project we plan to enroll 20 patients with active CD (unit Milano). Two colonoscopies will be performed: i) before starting the therapy with biological agents; ii) 12 months later. From the biopsies we will generate mini-guts which will allow us to better investigate the individual characteristics of CD to dissect the specificity of the inflammatory and angiogenic pathways involved. Mini-guts will be also used for drug screening with the objective to test if this experimental model can predict the response of each patient to the biological agents. We will also isolate the exosomes from the blood patients at the two time points (unit Messina). Since exosomes vehiculate a lot of molecules that might modulate the severity of the disease and interfere with the response to therapy, they will be characterized for their trascriptomic, proteomic and lipidomic profile.

New hydrogel formulations for refractory rheumatoid arthritis

Responsabile FUSCO Roberta (PI) (Under 40)

Dipartimento SCIENZE CHIMICHE, BIOLOGICHE, FARMACEUTICHE ED AMBIENTALI

Codice: 2022N2BSWP_001 - CUP: J53D23001130001

Contributo MUR: € 68.851,00 - Importo Totale: € 68.851,00

Settore ERC – LS6

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

Lo studio mira a sviluppare una nanotecnologia innovativa per il trattamento dell’artrite reumatoide (AR) refrattaria ai farmaci convenzionali farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetici (csDMARD). Ad oggi, nonostante i significativi progressi nella gestione dell’AR, siamo lontani dalla sua cura, in parte a causa della necessità ancora insoddisfatta di biomarcatori per identificare sottotipi di malattia e la gestione dei pazienti refrattari o resistenti ai trattamenti disponibili.

Il metotrexato è attualmente considerato il farmaco di riferimento per il trattamento dell’artrite reumatoide. Tuttavia, molti pazienti manifestano effetti collaterali, inclusi sintomi gastrointestinali, nonché tossicità epatica ed ematologica. Ciò potrebbe limitare la somministrazione di una dose efficace, determinando un controllo della malattia non ottimale. D’altro canto, negli ultimi dieci anni sono stati autorizzati diversi nuovi agenti contro l’artrite reumatoide, tra cui gli inibitori della janus chinasi (JAK), come baricitinib, un inibitore di JAK1 e JAK2, attualmente disponibili per il trattamento dell'artrite reumatoide resistente a csDMARD.

Ad ogni modo la prescrizione sistemica di questi farmaci può causare molteplici effetti collaterali.

Per questi motivi, è stato progettato un nanoidrogel caricato con metotrexato e baricitinib per terapia intraarticolare, per evitare gli effetti collaterali sistemici correlati ad un aumento del dosaggio sistemico di metotrexato e per fornire un possibile trattamento ai pazienti non idonei alla seconda linea di terapie.

Description of the project, aims and expected results

The study aims to develop an innovative nanotechnology for the treatment of rheumatoid arthritis (RA) refractory to conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (csDMARDs). To date, despite significant progress in the management of RA, we are far from its cure, partly due to the unmet need for biomarkers to identify disease subtypes and the management of patients refractory or resistant to available treatments.

Methotrexate is currently considered the reference drug for the treatment of RA. However, many patients experience side effects, including gastrointestinal symptoms, as well as liver and hematological toxicity. This may limit the administration of an effective dose, resulting in suboptimal disease control. On the other hand, several new agents against rheumatoid arthritis have been licensed in the last decade, including janus kinase (JAK) inhibitors, such as baricitinib, a JAK1 and JAK2 inhibitor, currently available for the treatment of csDMARD-resistant rheumatoid arthritis.

However, systemic prescription of these drugs can cause multiple side effects.

For these reasons, a nanohydrogel loaded with methotrexate and baricitinib for intraarticular therapy was designed, to avoid the systemic side effects related to an increase in systemic methotrexate dosage and to provide a possible treatment to patients not suitable for second-line therapies.

Novel cardioprotective proteins and exosomes derived from fetal mesenchymal stromal cells for repairing ischemic cardiac damage and preventing heart failure

Responsabile GENOVESE Tiziana

Dipartimento SCIENZE CHIMICHE, BIOLOGICHE, FARMACEUTICHE ED AMBIENTALI

Codice: 2022RZCWWH_002 - CUP: J53D23009110001

Contributo MUR: € 97.375,00 - Importo Totale: € 97.375,00

Settore ERC – LS1

L’insufficienza cardiaca post-ischemica è una delle principali cause di morte e morbilità a lungo termine in tu:o il mondo. Le terapie a:ualmente disponibili possono parzialmente prevenire il rimodellamento ventricolare progressivo nega=vo che si verifica successivamente infarto miocardico e migliorarne la prognosi, ma mol= pazien= con=nuano a sviluppare insufficienza cardiaca postischemica.
Il trapianto di cuore rappresenta l’unica cura per questa condizione, ma è ostacolato da numerose limitazioni. Di conseguenza, l’iden=ficazione di nuove strategie per prevenire o riparare il danno cardiaco post-ischemico è fondamentale.
La recente dimostrazione che le cellule mesenchimali stromali fetali (F-MSC) producono elevate quan=tà di fa:ori che esercitano effeK cardioproteKvi e cardioripara=vi in modelli animali, ci porta a condurre ricerche approfondite per definire il ruolo che ques= componen= paracrini aKvi possono avere per il tra:amento della cardiopa=a ischemica.
Di conseguenza, proponiamo di testare il potenziale terapeu=co di entrambi gli esosomi derivato da F-MSC e nuove proteine cardioproteKve sovraespresse nel secretoma di F-MSC.
Gli effeK cardioproteKvi, an=rimodellan=, proangiogenici e procardiogenici esercita= dagli esosomi saranno testa= effe:uando sia esperimen= in vitro test di potenza e uno studio in vivo su un modello murino di danno da ischemia/riperfusione cardiaca precedentemente convalidato.
Il successo del nostro proge:o, accresciuto dall'adozione di questa doppia strategia per studiare sia gli esosomi che proteine, avrebbe importan= implicazioni pra=che per la traduzione di terapie di derivazione cellulare per il tra:amento della cardiopa=a ischemica.

Persistence and food safety: an in-vitro study of the persister state in Listeria monocytogens strains to simulate the persistence in the food environment

Responsabile GIUFFRIDA Alessandro

Dipartimento SCIENZE VETERINARIE

Codice: 202225LHJ9_003 - CUP: J53D23006340006

Contributo MUR: € 26.103,00 - Importo Totale: € 53.299,00

Settore ERC – LS8

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

La persistenza nell'ambiente alimentare (strutture e prodotti) di Listeria monocytogenes (Lm) è un problema impegnativo nella gestione della sicurezza alimentare dal momento che Lm rappresenta ancora la prima causa di mortalità nelle zoonosi. L'obiettivo del progetto è quello di aumentare le conoscenze su questo fenomeno; in particolare si opererà su cinque ceppi di Lm utilizzando un sistema in vitro in presenza di vari stressori subletali e applicando due diversi approcci. Il primo prevede la creazione di colture mantenute a refrigerazione per tempi prolungati. Queste popolazioni verranno analizzate nel totale o separando le cellule normali da quelle persistenti, mediante citofluorimetro e analizzate con tecniche di metagenonmica e proteomica separatamente. Il secondo approccio, condotto dall'Unità di Ricerca UNIME, prenderà in considerazione la formazione di cellule persistenti a seguito di diversi tipi di stress a breve termine, frequentemente presenti nelle tencologie alimentari e nelle industrie di produzione (temperatura, acidità, disinfettanti, ecc.). La formazione delle cellule persistenti sarà monitorata utilizzando il sistema MIC/MDK e il metodo Scan-Lag. Gli isolati persistenti saranno caratterizzati sia fenotipicamente che genotipicamente (analisi WGS e MALDI-TOF). I risultati attesi da Unità di ricerca UNIME sono: i) la quantificazione della sottopopolazione persistente di Lm in funzione della tipologia e del livello di stress adottato; la caratterizzazione fenotipica della sottopopolazione Lm persistente; l'evidenziazione di sottopopolazioni Lm persistenti contro comuni stress tecnologici come la cottura o l'acidità; la conoscenza della variabilità delle formazioni persistenti tra i diversi ceppi di Lm.

Description of the project, aims and expected results

The persistence in the food environment (facilities and products) of Listeria monocytogenes (Lm) is a challenging problem in food safety management. Lm is still the first mortality cause in food-borne infections and the trend is always increasing. The objective of the project is to advance knowledge on persistence of Lm. The persistence and the formation of persister cells in five Lm strains will be investigated using an in-vitro system in presence of sublethal stress (starvation, refrigeration T°C, low pH, low Aw, thermal stress, antimicrobials), using two different approaches. The first approach involves the creation of long-term cultures that can simulate persistence in-vitro. The long-term culture populations (persister and not persister cells) will be analyzed as total population or separated by cytofluorimeter and analyzed separately. The second approach conducted by the UNIME Research Unit, will consider the formation of persister cells following different types of stress (Short-term cultures), both classic stresses present in the food industry (temperature, acidity, detergents), or stress deriving from natural antimicrobials. The formation of the persister cells will be monitored using the MIC/MDK system or using the Scan-Lag. Persister isolates will be characterized both phenotypically and genotypically (WGS and MALDI-TOF analysis). The UNIME expected results are: i) the quantification of persistent sub-population of Lm as function of kind and level of stress adopted; the phenotypical characterization of persistent Lm sub-population; the highlighting of persistent Lm sub-population against common technological stress such as cooking or acidity; the knowledge of persister formations variability among different Lm strains.

FORAGE-MED: Sustainable intensification of legume-based forage systems in semi-arid Mediterranean areas

Responsabile GRESTA Alessandro

Dipartimento SCIENZE VETERINARIE

Codice: 2022YELBEX_003 - CUP: J53D23010620006

Contributo MUR: € 66.046,00 - Importo Totale: € 76.673,00

Settore ERC – LS9

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

FORAGE-MED mira a colmare le lacune di conoscenza sull'efficacia delle strategie di intensificazione sostenibili per i sistemi foraggeri che includono leguminose negli ambienti mediterranei di Sicilia e Sardegna. I Work Package (WP) di FORAGE-MED riguardano gli obiettivi specifici della proposta. Il WP1 (guidato da UNISS) mira a garantire il coordinamento e la gestione del progetto. Il WP2 (UNIME) mira a valutare gli impatti dell'introduzione di specie di leguminose nella rotazione delle colture e nella consociazione con sistemi di semina innovativi, nel contesto delle pratiche di agricoltura conservativa. Inoltre, in prove multilocalizzate, saranno testate tecniche di agricoltura conservativa, come la minima lavorazione. Il WP3 (UNICT) mira a valutare gli impatti sulla fornitura di servizi ecosistemici della risemina di leguminose nei pascoli mediterranei. Diverse miscele ricche di leguminose saranno riseminate all'interno di aziende foraggere private. Inoltre, gli effetti a lungo termine della risemina di legumi saranno valutati combinando telerilevamento e modellizzazione delle colture. Il WP4 (UNISS) mira a diffondere i risultati emersi dalle attività di ricerca e a realizzare azioni concrete di rafforzamento delle capacità per giovani ricercatori, tecnici e agricoltori. L'introduzione di pratiche di intensificazione sostenibili che integrino sistemi agricoli innovativi basati sui legumi con sistemi di agricoltura conservativa può svolgere un ruolo fondamentale nelle aree marginali del Mediterraneo perché possono supportare fortemente la crescita economica locale basata su prodotti alimentari tipici. L'ambizione di FORAGE-MED è quella di offrire una prospettiva preziosa per soddisfare le aspettative generali dei sistemi agricoli per migliorare la qualità di alimenti e mangimi, riducendo input, costi e impatti sull'ambiente.

Description of the project, aims and expected results

FORAGE-MED aims to fill the knowledge gaps on the effectiveness of sustainable intensification strategies for legume-based forage systems in the Mediterranean environments of Sicily and Sardinia.

FORAGE-MED Work Packages (WP) follow the specific objectives of the proposal. The WP1 (led by UNISS) aims to ensure the project's coordination and management. The WP2 (UNIME) aims to assess the impacts of the introduction of legume species in crop rotation and intercropping with innovative sowing systems, in the context of conservation agriculture practices. Furthermore, in multilocation trials, conservation agriculture techniques, such as minimum tillage, will be tested. The WP3 (UNICT) aims to assess the impacts on ecosystem services provision of legume oversowing in the Mediterranean managed grasslands. Different legume-rich mixtures will be oversown within private agropastoral farms. Furthermore, the long-term effects of legume oversowing will be assessed by combining remote sensing and crop modelling. The WP4 (UNISS) aims to disseminate the findings that emerged from the research activities and carry out concrete actions of capacity building for young researchers, technicians, and farmers.

The introduction of sustainable intensification practices integrating innovative legume-based farming systems with conservation agriculture systems can play a pivotal role in marginal Mediterranean areas because they can strongly support the local economic growth based on typical food products. The ambition of FORAGE-MED is to offer a valuable perspective for satisfying the general expectations of agricultural systems for enhancing food and feed quality, reducing inputs, costs, and impacts on the environment.

PHAGE-DISPLAY BASED NANOTECHNOLOGY FOR BONE TUMORS TARGETING AND TERAPHY

Responsabile CONOCI Sabrina

Dipartimento SCIENZE CHIMICHE, BIOLOGICHE, FARMACEUTICHE ED AMBIENTALI

Codice: 2022MFNTKB_002 - CUP: J53D23010230006

Contributo MUR: € 98.143,00 - Importo Totale: € 116.834,00

Settore ERC – LS9

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

I sarcomi ossei comprendono un ampio gruppo di sottotipi misti che rappresentano circa l’1% di tutti i tumori diagnosticati ogni anno. Nonostante i progressi nella terapia moderna, la mancanza di un trattamento efficace delle metastasi rimane la causa più comune di fallimento della terapia. Gli approcci terapeutici convenzionali presentano una serie di svantaggi (ad esempio, multiresistenza ai farmaci, recidiva del tumore, gravi effetti collaterali, formazione di grandi difetti ossei), che ne limitano l’applicazione e l’efficacia. Per superare gli inconvenienti si stanno studiando nuove strategie, come i radiosensibilizzatori e le terapie mirate. I radiosensibilizzatori sono agenti chimici che potenziano l’effetto letale sulle cellule tumorali. Sebbene siano in fase di sviluppo numerosi radiosensibilizzatori, i risultati non sono ancora in grado di soddisfare le esigenze cliniche prive di specificità. Pertanto, c’è un urgente bisogno di un nuovo sistema per la radioterapia mirata.

In questo contesto il phage-display potrebbe rappresentare una tecnologia promettente, fornendo peptidi con elevata affinità e selettività per le cellule. Con particolare attenzione all'osteosarcoma e al sarcoma di Ewing, verrà utilizzata una libreria di fagi M13 che espongono casualmente 9-12 peptidi aminoacidici sulle proteine pVIII. Attraverso diversi cicli di selezione di biopanning contro queste cellule tumorali, fagi specifici verranno selezionati e derivatizzati chimicamente con nanosistemi radiosensibilizzanti a base di carbonio.

Description of the project, aims and expected results

Bone sarcomas include a large group of mixed subtypes accounting for approximately 1% of all diagnosed cancers each year. Despite advances in modern therapy, lack of effective treatment of distant metastasis remain the most common causes of therapy failure. The conventional therapeutic approaches present a series of disadvantages (e.g., multidrug resistance, tumor recurrence, severe side effects, formation of large bone defects), which limit their application and efficacy. To overcome the drawbacks new strategies have being investigated, like radiosensitizers and targeted therapies. Radiosensitizers are chemical agents that enhances the killing effect on tumor cells. Although several radiosensitizers are being developed the result still cannot meet clinical needs lacking specificity. Therefore, there is an urgent need of new system for targeted radiotherapy.

In this context the phage-display could represent a promising technology, providing peptides with high affinity and selectivity for cells. With particular attention to osteosarcoma and Ewing sarcoma tumor, a library of M13 phage exposing a random 9- 12 aminoacidic peptides on the pVIII proteins will be used. Through several biopanning rounds of selection against these tumor cells, specific phages will be selected and chemically derivatized with carbon-based radiosensitizer nanosystems.

Therefore, this proposal addresses the development of an innovative therapeutic biosystem combining high affinity phages towards osteosarcoma/Ewing sarcoma tumor cells with radiosensitizer constituted by C-based nanoparticles (Phage-RT) to selectively target bone cancer cells and improve radiotherapy efficacy. We retain that data acquired within this project will open new horizons for the targeting and treatment of malignant bone tumors.

From the mechanism of carnosine as antioxidant and anti-inflammatory agent to the design and synthesis of a novel class of bioactive compounds for treating colitis and linked -gut brain axis disorders

Responsabile IMPELLIZZERI Daniela (PI)

Dipartimento SCIENZE CHIMICHE, BIOLOGICHE, FARMACEUTICHE ED AMBIENTALI

Codice: 2022FWB4EX_001 - CUP: J53D23008990006

Contributo MUR: € 64.000,00 - Importo Totale: € 82.151,00

Settore ERC – LS1

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), note anche come Inflammatory bowel disease (IBD), sono un gruppo di patologie che coinvolgono il tratto intestinale con infiammazione cronica a carico della mucosa dell’intestino ed eccessiva produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). È stato dimostrato l’importanza dell’asse gut-brain nelle infiammazioni intestinali. L’asse gut-brain è un sistema di comunicazione bidirezionale tra il sistema nervoso centrale e quello enterico, che collega i centri cognitivi del cervello e le funzioni intestinali periferiche in cui il microbiota svolge un ruolo fondamentale. Le IBD e i relativi problemi neurologici riducono la qualità della vita del paziente e per questo è necessario comprendere i meccanismi che stanno alla base della colite e dei disturbi cerebrali per trovare un approccio terapeutico che agisca su due fronti. Pertanto, il ricercare sostanze bioattive è di fondamentale importanza. Carnosina (CARN) suscita un particolare interesse per via del suo effetto antinfiammatorio e antiossidante. CARN è un agente nucleofilo dei sottoprodotti elettrofili della perossidazione lipidica (RCS), in particolare di Aldeidi α,β-insature come 4-idrossi-nonenale (HNE) e acroleina (ACR), che formano i corrispondenti addotti di Michael (CAR-E-Ma).

L’obiettivo è quello di indagare il ruolo del processo infiammatorio ed i meccanismi molecolari alla base della colite ed in particolare l’efficacia terapeutica della CARN e dei suoi derivati prestando particolare attenzione al coinvolgimento dell’asse gut-brain.

L'ipotesi del progetto è che CARN potrebbe attutire l'effetto tossico acuto degli RCS, formando residui stabili e addotti non tossici (CAR-E-Ma) che inducono uno stato di attivazione prolungato del sistema NRF2 inducendo un'azione antiossidante e antinfiammatoria.

Le malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI), note anche come Inflammatory bowel disease (IBD), sono un gruppo di patologie che coinvolgono il tratto intestinale con infiammazione cronica a carico della mucosa dell’intestino ed eccessiva produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS). È stato dimostrato l’importanza dell’asse gut-brain nelle infiammazioni intestinali. L’asse gut-brain è un sistema di comunicazione bidirezionale tra il sistema nervoso centrale e quello enterico, che collega i centri cognitivi del cervello e le funzioni intestinali periferiche in cui il microbiota svolge un ruolo fondamentale. Le IBD e i relativi problemi neurologici riducono la qualità della vita del paziente e per questo è necessario comprendere i meccanismi che stanno alla base della colite e dei disturbi cerebrali per trovare un approccio terapeutico che agisca su due fronti. Pertanto, il ricercare sostanze bioattive è di fondamentale importanza. Carnosina (CARN) suscita un particolare interesse per via del suo effetto antinfiammatorio e antiossidante. CARN è un agente nucleofilo dei sottoprodotti elettrofili della perossidazione lipidica (RCS), in particolare di Aldeidi α,β-insature come 4-idrossi-nonenale (HNE) e acroleina (ACR), che formano i corrispondenti addotti di Michael (CAR-E-Ma).

L’obiettivo è quello di indagare il ruolo del processo infiammatorio ed i meccanismi molecolari alla base della colite ed in particolare l’efficacia terapeutica della CARN e dei suoi derivati prestando particolare attenzione al coinvolgimento dell’asse gut-brain.

L'ipotesi del progetto è che CARN potrebbe attutire l'effetto tossico acuto degli RCS, formando residui stabili e addotti non tossici (CAR-E-Ma) che inducono uno stato di attivazione prolungato del sistema NRF2 inducendo un'azione antiossidante e antinfiammatoria.

Description of the project, aims and expected results

Inflammatory bowel disease (IBD), also known as Inflammatory bowel disease (IBD), is a group of diseases involving the intestinal tract with chronic inflammation of the intestinal mucosa and excessive production of reactive oxygen species (ROS). The importance of the gut-brain axis in intestinal inflammation has been demonstrated. The gut-brain axis is a bidirectional communication system between the central and enteric nervous systems, connecting the cognitive centers of the brain and peripheral intestinal functions in which the microbiota plays a key role. IBD and related neurological problems reduce the patient's quality of life and for this reason it is necessary to understand the mechanisms underlying colitis and brain disorders to find a therapeutic approach that acts on two fronts. Therefore, the search for bioactive substances is of fundamental importance. Carnosine (CARN) arouses particular interest due to its anti-inflammatory and antioxidant effect. CARN is a nucleophilic agent of electrophilic byproducts of lipid peroxidation (RCS), in particular of α,β-unsaturated aldehydes such as 4-hydroxy-nonenal (HNE) and acrolein (ACR), which form the corresponding Michael adducts (CAR-E-Ma). The aim is to investigate the role of the inflammatory process and the molecular mechanisms underlying colitis and in particular the therapeutic efficacy of CARN and its derivatives paying particular attention to the involvement of the gut-brain axis.

The hypothesis of the project is that CARN could cushion the acute toxic effect of RCS, forming stable residues and non-toxic adducts (CAR-E-Ma) that induce a prolonged state of activation of the NRF2 system inducing an antioxidant and anti-inflammatory action.

Inflammatory bowel disease (IBD), also known as Inflammatory bowel disease (IBD), is a group of diseases involving the intestinal tract with chronic inflammation of the intestinal mucosa and excessive production of reactive oxygen species (ROS). The importance of the gut-brain axis in intestinal inflammation has been demonstrated. The gut-brain axis is a bidirectional communication system between the central and enteric nervous systems, connecting the cognitive centers of the brain and peripheral intestinal functions in which the microbiota plays a key role. IBD and related neurological problems reduce the patient's quality of life and for this reason it is necessary to understand the mechanisms underlying colitis and brain disorders to find a therapeutic approach that acts on two fronts. Therefore, the search for bioactive substances is of fundamental importance. Carnosine (CARN) arouses particular interest due to its anti-inflammatory and antioxidant effect. CARN is a nucleophilic agent of electrophilic byproducts of lipid peroxidation (RCS), in particular of α,β-unsaturated aldehydes such as 4-hydroxy-nonenal (HNE) and acrolein (ACR), which form the corresponding Michael adducts (CAR-E-Ma). The aim is to investigate the role of the inflammatory process and the molecular mechanisms underlying colitis and in particular the therapeutic efficacy of CARN and its derivatives paying particular attention to the involvement of the gut-brain axis.

The hypothesis of the project is that CARN could cushion the acute toxic effect of RCS, forming stable residues and non-toxic adducts (CAR-E-Ma) that induce a prolonged state of activation of the NRF2 system inducing an antioxidant and anti-inflammatory action.

Gravity in the brain: integration of visual and internalized gravity information for the interception of looming stimuli

Responsabile INDOVINA Iole (PI)

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 2022B42X54_001 - CUP: J53D23010850006

Contributo MUR: € 80.038,00 - Importo Totale: € 89.073,00

Settore ERC – LS5

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

La conoscenza a priori di invarianti ambientali, come la gravità, può contribuire nell’azione di intercettamento. È stato dimostrato che l’intercettamento manuale riflette previsioni temporali basate su un modello interno di gravità immagazzinato nella rete vestibolare. Combineremo un approccio psicofisico in realtà virtuale con la risonanza magnetica funzionale (fMRI) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS) per identificare i meccanismi neurali che integrano informazioni visive e di gravità interiorizzata per l'intercettamento di oggetti in avvicinamento. A tal fine, 40 soggetti sani eseguiranno un compito di intercettamento manuale con stimoli che si avvicinano verticalmente o orizzontalmente. Gli oggetti saranno accelerati a 1 g o a velocità costante (0 g). I soggetti eseguiranno i compiti comportamentali durante due sessioni separate: 1) all'interno di uno tomografo MRI; 2) prima e dopo l’interferenza da parte della TMS, sull'area di movimento visivo MT/MST e sulla giunzione temporoparietale (TPJ), una regione chiave della rete vestibolare. Dalla distribuzione degli errori di temporizzazione nell’intercettamento durante le condizioni verticale e orizzontale, ci aspettiamo di distinguere l'influenza delle informazioni a priori sulla gravità da quella delle variabili ottiche. Ci aspettiamo anche che queste differenze si riflettano nell'attivazione fMRI e nei modelli di connettività funzionale nella rete vestibolare, inclusa TPJ, rispetto alle aree di movimento visivo. Infine, prevediamo che l'interferenza su TPJ possa influenzare preferenzialmente le risposte ai moti verticali di 1 g e generalmente aumentare la dipendenza dalle informazioni visive, mentre le lesioni virtuali su MT/MST possano influenzare tutti i tipi di risposte, aumentando la dipendenza dalle informazioni a priori.

Description of the project, aims and expected results

A-priori knowledge about environment invariants, like gravity, may contribute to spatial-temporal predictions for interceptive actions. It has been shown that manual interceptions reflect temporal predictions based on an internal model of gravity residing in the vestibular network.

We will combine a psychophysical approach in virtual reality with functional magnetic resonance imaging (fMRI) and transcranial magnetic stimulation (TMS) to identify the neural mechanisms integrating visual and internalized gravity information for the interception of naturalistic looming stimuli.

To this end, 40 healthy subjects will perform a manual interception task (and a simple reaction time task, as control) with looming stimuli approaching either vertically or horizontally. Objects will follow either accelerated 1g or constant velocity 0g profiles.

Subjects will perform the behavioral tasks during two separate sessions: 1) within an MRI scanner; 2) prior and after disruption by TMS, of visual motion area MT/MST and of the temporoparietal junction (TPJ), a nodal region of the vestibular network. From the distribution of the interceptive timing errors across subjects during the vertical vs horizontal conditions, we expect to disentangle the influence of a-priori information about gravity from that of optical variables. We also expect these differences to be reflected by fMRI activation and functional connectivity patterns in the vestibular network, including TPJ, relative to visual motion areas. Finally, we predict that TPJ disruption may affect preferentially responses to vertical 1g looming and generally increase reliance on visual information, whereas virtual lesions of MT/MST may affect all types of looming responses, increasing reliance on a-priori information.

Functional characterization of Kir4.1 and its involvement in age-related hearing loss

Responsabile MARINO Angela (PI)

Dipartimento SCIENZE CHIMICHE, BIOLOGICHE, FARMACEUTICHE ED AMBIENTALI

Codice: 2022YRBE8B_001 - CUP: J53D23012910006

Contributo MUR: € 80.924,00 - Importo Totale: € 96.716,00

Settore ERC – LS54

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

La presbiacusìa (perdita di udito legata all’invecchiamento) ha un impatto significativo sulla qualità della vita di un numero sempre più crescente di persone, perciò suscita un grande interesse scientifico nell’approfondirne la patogenesi e delineare possibili strategie terapeutiche.

Il progetto mira a definire il ruolo del canale per lo ione potassio Kir4.1 nell’orecchio interno, poiché questo canale contribuisce alla generazione ed al mantenimento del potenziale endococleare, le cui alterazioni possono correlare con la presbiacusia. A tal fine si eseguiranno studi in vitro su linee cellulari per valutare la relazione tra stress ossidativo (SO) e invecchiamento e studi in vivo su modelli murini per confermarne la correlazione con la presbiacusia e indagare gli effetti della somministrazione di antiossidanti. Il processo di invecchiamento sarà indotto sia in vitro che in vivo mediante trattamento con D-galattosio.

Finalità

La finalità del progetto che coinvolge tre unità di ricerca (Messina, Padova e Genova) è quella di individuare nel canale Kir4.1 un nuovo target farmacologico per il trattamento della presbiacusìa attraverso: identificazione dei meccanismi molecolari associati a invecchiamento e SO a livello del canale Kir4.1 in linee cellulari (modificazioni post trasduzionali, glicazione, analisi elettrofisiologica); studio della presbiacusìa correlata a SO in modelli murini; saggio di antiossidanti sia in vitro che in vivo.

La finalità tiene conto dell’aumento significativo della popolazione anziana e la comprovata correlazione tra presbiacusia e isolamento sociale, oltre alla compromissione della salute mentale, che si manifesta attraverso stati depressivi e declino cognitivo: oggi, è essenziale sviluppare strategie preventive adeguate.

Risultati attesi

• definire la funzione del canale Kir4.1 nel mantenimento della funzione uditiva;

• definire lo SO correlato all’invecchiamento come un fattore di rischio per le alterazioni del canale Kir 4.1 nella presbiacusìa;

• fornire solide basi per strategie preventive o terapeutiche che hanno come target farmacologico il canale Kir4.1.

Description of the project, aims and expected results

Presbycusis or age-related hearing loss (AHL) affects an increasing number of people and reduces the quality of life by limiting or totally compromising many activities. The present project aims to define the role of ion channels, namely Kir4.1, in AHL pathophysiology. Kir4.1 is an inwardly rectifying potassium channel expressed in the inner ear, where it contributes to the generation and maintenance of the endocochlear potential (EP) and high K+ levels in the endolymphatic fluid. Kir4.1 involvement in AHL is assessed by in vitro and in vivo aging models obtained by treatment with D-galactose (D-gal) to establish the link between aging, oxidative stress (OS) and AHL. Experiments performed on cultured cells treated with D-gal contribute to define whether and how OS alters Kir4.1 channel function assessing the link between OS and aging. Then, experiments performed on D-gal-treated mice will clarify the implications on presbycusis development. Finally, antioxidants will be assayed on both in vitro and in vivo D-gal-induced aging models.

Aim

The project, involving three Research Units (Messina, Padova e Genova), aims to establish Kir4.1 as a novel potential drug target in the prevention and treatment of AHL. In vitro OS damage assessment and posttranslational changes, i.e. protein glycation and electrophysiological analysis, will provide a first characterization of Kir4.1, paving the way to experiments performed on D-gal-treated mice to support the hypothesis that dysfunctions of Kir4.1 in non-sensory cells of the cochlea are correlated to presbycusis.

Expected results

Define the function of Kir4.1 in hearing capacity;

Define OS related to aging as a risk factor for Kir4.1 alterations in presbycusis;

Consider Kir4.1 channel as a pharmacological target for preventive or therapeutic strategies in presbycusis

Enforcing the THERapeutic Arsenal againsSt Emerging and Reemerging RNA Viruses

Responsabile MARINO MERLO Francesca

Dipartimento SCIENZE CHIMICHE, BIOLOGICHE, FARMACEUTICHE ED AMBIENTALI

Codice: 2022W97H54_003 - CUP: J53D23001200006

Contributo MUR: € 68.130,00 - Importo Totale: € 79.430,00

Settore ERC – LS6

Breve descrizione del progetto, delle finalità, dei risultati attesi.

I virus emergenti e riemergenti (ER) devono essere considerati una minaccia continua per la salute umana a causa della loro straordinaria capacità di adattarsi all'ospite, di passare a un nuovo ospite e di sviluppare strategie per sfuggire alle difese antivirali. Come è stato reso evidente dal COVID-19, nuovi virus patogeni possono generarsi da virus animali od umani già esistenti ed instaurare rapidamente emergenze pandemiche nell'uomo. Pertanto, l’identificazione di nuovi agenti antivirali in grado di contrastare virus ER rappresenta oggi un’urgenza sanitaria. Sulla base delle competenze e dell'esperienza delle tre Unità di Ricerca partecipanti delle Università di Palermo, Napoli “Federico II” e Messina questo Progetto si propone in particolare di valutare gli effetti di composti naturali o sintetici nei confronti dei virus ER a RNA SARS-CoV-2, virus del morbillo, virus Schmallemberg e virus Zika, appartenenti rispettivamente alle famiglie Coronaviridae Bunyaviridae, Paramyxoviridae, e Flaviridae. Il Progetto vuole analizzare il ruolo dei composti selezionati nel controllo del ciclo replicative dei vari virus e nella regolazione della risposta all'infezione, nonché identificare bersagli cellulari per lo sviluppo di nuovi farmaci antivirali/antinfiammatori. Tali obiettivi saranno raggiunti attraverso un’azione integrata delle tre UR dotate di competenze complementari. Per definire le specifiche attività antivirali dei composti selezionati, verranno sviluppati e ottimizzati saggi molecolari sia disegnati ad hoc che derivati da alcuni commerciali. I gruppi coinvolti nel Progetto aspirano anche ad organizzare una rete italiana per gli antivirali in grado di realizzare ed espandere il Progetto stesso, interessandosi anche alla divulgazione dei risultati che saranno ritenuti più stimolanti.

Brief description of the project, objectives, and expected results

Emerging and re-emerging (ER) viruses must be considered a continuous threat to human health due to their extraordinary ability to adapt to hosts, cross into new hosts, and develop strategies to evade antiviral defenses. As evidenced by COVID-19, new pathogenic viruses can arise from existing animal or human viruses and quickly trigger pandemic emergencies in humans. Therefore, the identification of new antiviral agents capable of combating ER viruses is now a public health priority. Based on the expertise and experience of the three participating Research Units from the Universities of Palermo, Naples "Federico II," and Messina, this Project specifically aims to evaluate the effects of natural or synthetic compounds against RNA ER viruses such as SARS-CoV-2, measles virus, Schmallenberg virus, and Zika virus, which belong to the families Coronaviridae, Bunyaviridae, Paramyxoviridae, and Flaviviridae, respectively. The Project aims to analyze the role of selected compounds in controlling the viral replication cycle and regulating the response to infection, as well as to identify cellular targets for the development of new antiviral/anti-inflammatory drugs. These objectives will be achieved through an integrated effort of the three Research Units, which possess complementary expertise. To define the specific antiviral activities of the selected compounds, both custom-designed and commercially derived molecular assays will be developed and optimized. The groups involved in the Project also aim to establish an Italian network for antivirals capable of implementing and expanding the Project, with a focus on disseminating the most stimulating results.

Timely diagnosis of brain death, prevention of organ dysfunction and reconditioning of harvested organs. A network for clinical and translational studies to optimize organ donation and transplantation

Responsabile MAZZEO ANNA (PI)

Dipartimento PATOLOGIA UMANA DELL’ADULTO E DELLA ETA’ EVOLUTIVA G. BARRESI

Codice: 20223TWA55_001 - CUP: J53D23010740006

Contributo MUR: € 73.890,00 - Importo Totale: € 101.874,00

Settore ERC – LS5

Spinal muscular atrophy: clinical phenotypes and biomarkers at the time of the new disease modifying therapies

Responsabile: MESSINA Sonia

Dipartimento MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE

Codice: 2022N2FHA8_002 - CUP: J53D23011030006

Contributo MUR: € 43.000,00 - Importo Totale: € 56.750,00

Settore ERC – LS5

MITOCHONDRIAL DISEASES: UNRAVELING THE CLINICAL MAZE BY OMICS AND ARTIFICIAL INTELLIGENCE

Responsabile: MUSUMECI Olimpia

Dipartimento MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE

Codice: 2022B9WY4A_002 - CUP: J53D23010870006

Contributo MUR: € 17.717,00 - Importo Totale: € 30.578,00

Settore ERC – LS5

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

I disordini mitocondriali primari (PMD) sono caratterizzati da elevata eterogeneità clinica e complesse correlazioni genotipo-fenotipo. Possono essere causati da mutazioni nel DNA mitocondriale o nei geni nucleari che controllano le funzioni mitocondriali. Ad eccezione di poche sindromi, una delle peculiarità dei PMD è la mancanza di correlazione tra genotipo e fenotipo, con lo stesso fenotipo causato da geni diversi e gli stessi geni/varianti che portano a più PMD. Oltre a una bassa prevalenza, ci sono altre importanti limitazioni specifiche dei PMD, tra cui la mancanza di misure di esito condivise, di biomarcatori utili e la comprensione incompleta della storia naturale, che limitano la corretta interpretazione, riproducibilità e comparabilità degli studi clinici sui PMD.

Il progetto ha tre obiettivi principali: 1. definire la storia naturale e misure di esito affidabili in questi fenotipi; 2. analizzare la variabilità clinica e gli spettri e la stratificazione fenotipica; 3. applicare un approccio di apprendimento automatico per prevedere il fenotipo e il corso naturale di ciascuna sindrome, presentando un quadro esplorativo con apprendimento automatico che mira a prevedere la progressione della PMD, in base a tutte le caratteristiche raccolte retrospettivamente e alle omiche.

Studieremo una coorte di almeno 250 pazienti con PMD con 3 fenotipi che condividono genotipi diversi: spettro MELAS (almeno 100 casi) e MERRF (almeno 50) e miopatia mitocondriale primaria (almeno 100).

Nel complesso, il progetto mira a definire meglio la storia naturale nelle PMD, consentendo un monitoraggio più approfondito dei pazienti, fornendo conoscenze che possono essere utilizzate sia per prevedere il decorso clinico della malattia sia in futuri studi clinici.

Description of the project, aims and expected results

Primary mitochondrial disorders (PMDs) are characterized by high clinical heterogeneity and complex genotype-phenotype correlations. They can be caused by mutations either in the mitochondrial DNA or in nuclear genes controlling mitochondrial functions. With the exception of few syndromes, one of the PMDs peculiarity is the lack of correlation between genotype and phenotype,with the same phenotype caused by different genes and same genes/variants leading to multiple PMDs. Besides a low prevalence, there are other major limitations specific of PMDs, including lack of shared outcome measures, of useful biomarkers and the incomplete understanding of the natural history, imiting the correct interpretation, reproducibility and comparability of PMDs clinical trials.

The projects has three key aims:1.define natural history and reliable outcome measures in these phenotypes;2.Dissecting clinical variability and spectra and phenotypic stratification;3.Applying a machine learning approach to predict phenotype and the natural course of each syndrome, presenting an exploratory framework with machine learning that aims at predicting PMD progression, based on the all features retrospectively collected and on the omics.

We will study a cohort of at least 250 PMDs patients with 3 phenotypes sharing different genotypes: MELAS(at least 100 cases) and MERRF(at least 50) spectrum and Primary Mitochondrial Myopathy(at least 100).

Overall,we would generate a novel state of the art in PMDs, enabling deeper patient monitoring, forecasting presentation and progression of the disease, providing knowledge that can be used both in forecasting the clinical course of the disease and in future clinical trials.

Extracellular vesicles from zoonotic vector-borne filarial nematodes: host-parasite interaction and clues for control strategies (NEMEXIT)

Responsabile: NAPOLI Ettore (Under 40)

Dipartimento SCIENZE VETERINARIE

Codice: 2022PX9HTE_002 - CUP: J53D23001150006

Contributo MUR: € 55.652,00 - Importo Totale: € 76.253,00

Settore ERC – LS6

Health defence by natural products as shield in highly polluted areas

Responsabile: NAVARRA Michele (PI)

Dipartimento SCIENZE CHIMICHE, BIOLOGICHE, FARMACEUTICHE ED AMBIENTALI

Codice: 2022TJ39LF_001 - CUP: J53D23012450006

Contributo MUR: € 119.900,00- Importo Totale: € 144.668,00

Settore ERC – LS7

Dissecting the mechanisms associated with cognitive deficits in Alzheimer’s disease: the Gat3 connection

Responsabile: ODDO Salvatore (PI)

Dipartimento SCIENZE CHIMICHE, BIOLOGICHE, FARMACEUTICHE ED AMBIENTALI

Codice: 2022B7AFK2_001- CUP: J53D23010860006

Contributo MUR: € 102.735,00 - Importo Totale: € 109.749,00

Settore ERC – LS5

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

L'obiettivo generale di questo progetto è quello di analizzare i meccanismi che portano alla disfunzione sinaptica e ai deficit cognitivi nella malattia di Alzheimer (AD). Ci concentreremo sul trasportatore GABA 3 (GAT3), il cui principale compito è rimuovere il GABA dalla fessura sinaptica durante l'attività sinaptica. I livelli di GAT3 sono ridotti in diverse regioni cerebrali del cervello post-mortem di pazienti con AD, incluse l'ippocampo, il subiculum e la corteccia entorinale. I livelli di GAT3 sono anche ridotti negli astrociti umani derivati da iPSC che portano mutazioni che causano l’Alzheimer. Questi risultati sono in linea con le prove schiaccianti che indicano che le alterazioni nel metabolismo del GABA contribuiscono alla patogenesi dell'AD. Considerando questi e altri risultati, testeremo l'ipotesi che i livelli ridotti di GAT3 contribuiscano all'inizio e alla progressione dei deficit cognitivi nell'AD. Per testare questa ipotesi, proponiamo tre Aims:

Aim 1. Identificare l'estensione del coinvolgimento di GAT3 nei deficit cognitivi nell'AD.

Aim 2. Identificare il legame tra disfunzione di GAT3 e deficit sinaptici nell'AD.

Aim 3. Determinare gli effetti dell'aumento della funzione di GAT3 sull'inizio e la progressione della patologia simile all'AD

Questa applicazione definirà i meccanismi attraverso i quali GAT3 contribuisce ai deficit cognitivi associati all’AD. Elucidare questi meccanismi identificherà diversi nuovi potenziali bersagli terapeutici. Inoltre, considerato il ruolo della disfunzione del GABA in altri disturbi cerebrali, come la sindrome di Down, la malattia di Parkinson e la schizofrenia, i nostri risultati forniranno nuove conoscenze che potrebbero andare oltre l'AD.

Description of the project, aims and expected results

The overall objective of this project is to analyze the mechanisms leading to synaptic dysfunction and cognitive deficits in Alzheimer's disease (AD). Specifically, we will focus on the GABA transporter 3 (GAT3), whose main function is to remove GABA from the synaptic cleft during synaptic activity. GAT3 levels are reduced in various brain regions of post-mortem AD patients, including the hippocampus, subiculum, and entorhinal cortex. GAT3 levels are also reduced in human iPSC-derived astrocytes carrying AD-causing mutations. These findings are consistent with overwhelming evidence showing that alterations in GABA metabolism contribute to the pathogenesis of AD. Considering these and other findings, we will test the hypothesis that reduced GAT3 levels contribute to the onset and progression of cognitive deficits in AD. To test this hypothesis, we propose three aims:

Aim 1. Identify the extent of GAT3 involvement in cognitive deficits in AD.

Aim 2. Identify the link between GAT3 dysfunction and synaptic deficits in AD.

Aim 3. Determine the effects of increasing GAT3 function on the onset and progression of AD-like pathology.

This application will define the mechanisms through which GAT3 contributes to cognitive deficits associated with AD. Elucidating these mechanisms will identify several new potential therapeutic targets. Additionally, considering the role of GABA dysfunction in other brain disorders such as Down syndrome, Parkinson's disease, and schizophrenia, our findings will provide new insights that may extend beyond AD.

Efficacy of a Microparticulate muco-adhesive Patch containing drug-nutraceutical Association in paTIents affected by oral mucosa alterations - Acronym : EMPATIA

Responsabile: OTERI Giacomo (PI)

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 2022CLLMCP_001 - CUP: J53D23008960006

Contributo MUR: € 73.300,00 - Importo Totale: € 103.805,00

Settore ERC – LS1

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

Lo studio si propone di indagare l'efficacia e la sicurezza, rispe5o alle terapie convenzionali, di un cerotto mucoadesivo contenente una combinazione di Resveratrolo associato a Clobetasol o a Ciprofloxacina, da somministrare a soggetti affetti, rispettivamente, da lesioni dei tessuti molli orali da lichen planus (OLP) o da lesioni della mucosa orale da osteonecrosi mascellare correlata a farmaci (MRONJ)
La prima fase del progetto consisterà nello sviluppo del sistema di somministrazione dei farmaci. In particolare, il cerotto mucoadesivo è costituito da microparticelle lipidiche (SLM) caricate con i farmaci a=vi, dispersi omogeneamente all'interno di una struttura solida reticolata idrofila. Un contributo all'innovazione è dato dall'utilizzo di una composizione di particelle microlipidiche breve5ata dall'Università degli Studi di Palermo (ITRM102019000011436).
La seconda fase consisterà nello studio interventistico per testare il Drug Delivery System nel cavo orale. L'obiettivo primario di questo progetto è valutare i risultati del trattamento clinico in due coorti di pazienti affetti da OLP e da MRONJ. Questi risultati saranno supportati da analisi istopatologiche e immunoistochimiche dei tessuti molli orali. Gli obiettivi secondari dello studio sono la determinazione del grado di compliance alla formulazione del cero5o, di aderenza della terapia e della percezione della qualità della vita a5raverso la somministrazione di specifici questionari. Si auspica che i risulta? possano chiarire se il cero5o caricato con Clobetasolo e Resveratrolo avrà fornito un'efficacia terapeutica topica, miglioramento della qualità della vita nella gestione dei pazienti con OLP e se il cero5o caricato con ciprofloxacina-resveratrolo possa essere un efficace coadiuvante nel tra5amento medico-chirurgico della MRONJ.

Deciphering the key virological determinants underlying the replicative and pathogenetic activity of Hepatitis D Virus (HDV) in treated and untreated Hepatitis B Virus and HDV coinfected patients.

Responsabile: POLLICINO Teresa (PI)

Dipartimento MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE

Codice: 2022X2KWRK_001 - CUP: J53D23001220006

Contributo MUR: € 108.557,00 - Importo Totale: € 133.034,00

Settore ERC – LS6

On the development of neoantigen vaccine for HCC cure: from genomics of Hepatitis B Virus (HBV) integration in liver cells to immunological host response toward neoepitopes as novel immunotherapeutic approaches

Responsabile: SAITTA Carlo (Under 40)

Dipartimento MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE

Codice: 20224MMB2M_002 - CUP: J53D23000990001

Contributo MUR: € 81.000,00 - Importo Totale: € 81.000,00

Settore ERC – LS6

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

L’epatocarcinoma (HCC), il tumore epatico più comune, è associato all’infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV), la quale rappresenta un importante problema di salute pubblica, con 270 milioni di individui cronicamente infettati ed a rischio di sviluppare cirrosi, malattia epatica terminale ed HCC. Nonostante l’esistenza di un vaccino e di terapie efficaci, l’infezione cronica da HBV (CHB) continua a causare circa 1 milione di morti l’anno. HBV predispone allo sviluppo di HCC causando una infiammazione cronica del fegato, ma anche tramite la sua integrazione nel genoma degli epatociti; più del 90% degli HCC HBV-correlati (HBV-HCC) contiene integrazioni dell’HBV-DNA che portano all’espressione di antigeni di HBV sulle cellule tumorali.

Questo progetto si propone di mettere a punto una pipeline pratica ed innovativa per identificare le cellule immunitarie T maggiormente responsive nei confronti dei neoepitopi HBV-HCC studiati mediante:

- analisi dell’impatto fisiopatologico dell’integrazione di HBV sulla storia naturale dell’infezione;

- comprensione del repertoire delle sequenze integrate attivamente trascritte in pazienti con CHB trattati e non trattati, con particolare riguardo alle interazioni virus-ospite ed alla risposta immune ai neoepitopi generati dalle giunzioni virus-ospite;

- studio degli epitopi HBV-HCC derivati dall’HBV integrato nei pazienti con HCC su campioni di tessuto epatico resecato/bioptico per indurre una appropriata risposta immune delle cellule T al fine di sviluppare un approccio immuno-modulatorio paziente-specifico. Pertanto, al fine di confermare i neoepitopi identificati mediante sequenziamento e validati con strumenti in silico, i neoepitopi più idonei saranno testati in vitro su PBMC derivate dai pazienti e su linfociti infiltranti il tumore.

Description of the project, aims and expected results

Hepatocellular carcinoma (HCC), the most common liver cancer, is associated with chronic hepatitis B virus (HBV) infection, which is a major global health problem with 270 million individuals chronically infected at risk of developing liver cirrhosis, end stage liver disease and HCC. Despite the existence of an effective vaccine and treatments, chronic HBV infection still causes nearly 1 million deaths each year. HBV predisposes to the development of HCC by causing chronic liver inflammation but also by integrating into the genome of hepatocytes; more than 90% of HBV-related HCC (HBV-HCC) contains HBV-DNA integrations resulting in the expression of HBV antigens on tumor cells.

This proposal plans to establish a practical cutting-edge pipeline to identify the most responsive immune T cells toward HBV-HCC neo-epitopes investigated by:

- the analysis of the physio-pathological impact of HBV integration on the natural history of the infection;

- the comprehension of the repertoire of actively transcribed integrated sequences in untreated and treated CHB patients, with a focus on virus-host interactions and the immune response to neo-epitopes generated by virus-host junctions;

- the study of HBV-HCC epitopes derived from integrated HBV in HCC patients on liver resection/bioptic samples to induce a proper immune T cell response aiming to develop a patient-specific immune-modulatory approach. Thus, in order to confirm the predicted and integrated HBV neo-epitopes identified by sequencing and validated with in silico tools, the most eligible neo-epitopes will be tested in vitro on patient-derived PBMCs and tumor-infiltrating lymphocytes as a final proof.

Effect of high phosphate levels on vascular calcification and cardiovascular disease in chROnic kidney disease analyzed by transcriptome and epigenetic profiling of huMAN endoThelIal Cells (ROMANTIC)

Responsabile SANTORO Domenico

Dipartimento MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE

Codice: 2022EFWCH8_003 - CUP: J53D23012720006

Contributo MUR: € 25.850,00- Importo Totale: € 32.850,00

Settore ERC – LS4

Circular economy: from local agri-food waste to new nutraceuticals against inflammatory bowel diseases - FENICE

Responsabile: SMERIGLIO Antonella (PI)

Dipartimento SCIENZE CHIMICHE, BIOLOGICHE, FARMACEUTICHE ED AMBIENTALI

Codice: 2022RB7938_001 - CUP: J53D23012360006

Contributo MUR: € 104.324,00 - Importo Totale: € 155.197,00

Settore ERC – LS7

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

FENICE mira a migliorare la sostenibilità ambientale, sociale ed economica delle filiere agroalimentari attraverso la valorizzazione ed il riutilizzo, dal punto di vista salutistico, di scarti di lavorazione rilevanti per l'economia italiana, come gli scarti di produzione dell'olio d'oliva, della lavorazione delle castagne e degli agrumi.

Ottenere e studiare nuovi fitocomplessi (FC) da queste matrici di scarto è l'obiettivo principale di FENICE, con applicazione nel campo delle malattie infiammatorie intestinali (IBD), che sono oggi tra le patologie più diffuse. Da questo punto di vista, FENICE rientra perfettamente nell'ambito dell'economia circolare e delle diverse missioni del nuovo Piano Nazionale di Ripresa e Resilienza, avendo tra i suoi obiettivi principali quello di rendere l'agricoltura più sostenibile, garantire una maggiore competitività e rafforzare significativamente la ricerca di base e applicata, promuovendo il trasferimento tecnologico per aumentare il potenziale di crescita nazionale. Infine, mira a rafforzare la prevenzione in ambito sanitario promuovendo la ricerca scientifica nei settori biomedico e sanitario. Tutti gli obiettivi del progetto saranno raggiunti attraverso un approccio integrato, grazie ad una stretta collaborazione tra le unità coinvolte, che consisterà nel: (i) controllo di qualità e valutazione della sicurezza delle materie prime; (ii) valutazione farmacognostica mediante estrazione food-grade, caratterizzazione fitochimica e diversi saggi in vitro cell-free e cell-based, volti a investigare gli effetti antiossidanti, antinfiammatori e prebiotici dei fitocomplessi. L’obiettivo finale sarà quello di selezionare, con un "approccio ad imbuto", i FC più attivi a livello intestinale.

Description of the project, aims and expected results

FENICE aims to improve the environmental, social, and economic sustainability of the agri-food supply chains through the enhancement and reuse of processing waste relevant to the Italian economy, such as the wastes from olive oil production and the processing of chestnut and Citrus fruits. Obtaining and studying new plant-complexes (PC) from these waste matrices is the main objective of FENICE, with application in the field of inflammatory bowel diseases (IBD), which are today among the most widespread pathologies. From this point of view, FENICE falls perfectly within the scope of the circular economy and of the different missions of the new National Recovery and Resilience Plan, having among its main objectives that of making agriculture more sustainable, guaranteeing greater competitiveness, and significantly strengthening basic and applied research, promoting technology transfer to raise the national growth potential. Lastly, it aims at strengthening prevention in the health sector by promoting scientific research in the biomedical and health sectors. All the objectives of the project will be reached through an integrated approach, thanks to a close collaboration between the units involved, ranging from: (i) the quality check and safety assessment of the starting material; (ii) pharmacognostic evaluation by food-grade extraction, phytochemical characterization and several in vitro cell-free and cell cell-based assays, aiming to investigate the antioxidant, anti-inflammatory, and prebiotic effects of PC. The final goal will be to select, with a “funnel approach”, the most active PC at the intestinal level.

Kinase inhibitors as new opportunities for therapeutic innovation in cardiometabolic diseases: from metaflammation targeting to drug repurposing

Responsabile: Irrera Natasha

Dipartimento MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE

Codice: 20224PR8HE_001 - CUP: J53D23011860006

Contributo MUR: € 95.800,00 - Importo Totale: € 115.800,00

Settore ERC – LS7

Descrizione Progetto

English

Kinase inhibitors as new opportunities for therapeutic innovation in cardiometabolic diseases: from metaflammation targeting to drug repurposing

A close link has been demonstrated between metabolic, cardiovascular disorders and a low-grade, chronic inflammatory response, known as “metaflammation”, in promoting cardiometabolic diseases (CMD). The identification of effective treatments able to halt metaflammation have potential to provide clinical, social and economic benefits, due to the impact of CMD in our society. One of the most recent and promising therapeutic approaches to alleviate inflammation has been the pharmacological targeting of kinases; the use of small-molecule kinases inhibitors has the potential to disable inflammation in a targeted fashion, with the potential for broad efficacy, convenience and tissue penetrance, and thus often offer important advantages over biologics. Emerging findings have allowed the identification of kinases exerting a key role in the pathogenesis of inflammatory-related disorders, such as RIPK1 (receptor-interacting protein kinase 1), CK2 (casein kinase 2) and SYK (spleen tyrosine kinase). Small molecules have been designed to target these kinases and some of them recently entered into clinical trials for the treatment of chronic inflammatory disorders. However, none of them have been tested, not even suggested, as potential pharmacological target within the context of CMD. This project aims at evaluating the effects of the pharmacological modulation of the three kinases RIPK1, CK2 and SYK in in vivo models of CMD. In particular, the efficacy and the mechanism of action of selective kinase inhibitors already approved or at least entered into clinical trials will be evaluated to provide “proof of concept” evidence for the repurposing of innovative kinase inhibitors in cardiometabolic diseases.

Italiano

Gli inibitori della chinasi rappresentano una nuova ed innovativa opportunità terapeutica per la gestione delle malattie cardiometaboliche: dal targeting della meta-infiammazione al riutilizzo dei farmaci

Una stretta correlazione è stata dimostrata tra i disturbi metabolici e cardiovascolari e una risposta infiammatoria cronica di basso grado, nota come “meta-infiammazione”, nella patogenesi delle malattie cardiometaboliche (CMD). L’identificazione di approcci terapeutici efficaci in grado di arrestare la meta-infiammazione fornirebbe benefici clinici, sociali ed economici, a causa del significativo impatto della CMD nella nostra società. In questo contesto, le chinasi potrebbero rappresentare un target terapeutico promettente per la modulazione dell'infiammazione, e gli inibitori delle chinasi potrebbero mostrare una maggiore efficacia e penetranza tissutale, anche rispetto ai farmaci biologici. Alcuni studi recenti hanno identificato il ruolo chiave delle chinasi RIPK1 (proteina chinasi interagente con il recettore 1), CK2 (caseina chinasi 2) e SYK (tirosina chinasi della milza) nella patogenesi dei disturbi correlati all’infiammazione. Le “small molecules” sono state sintetizzate per inibire queste chinasi e alcune di esse sono state recentemente utilizzate in studi clinici per il trattamento di disturbi infiammatori cronici. Tuttavia, le chinasi RIPK1, CK2 e SYK non sono state ancora studiate come potenziale bersaglio farmacologico nel contesto della CMD. Pertanto, questo progetto mira a valutare gli effetti della modulazione farmacologica di queste tre chinasi in modelli in vivo di CMD. In particolare, verranno valutati l'efficacia e il meccanismo d'azione degli inibitori selettivi delle chinasi, già approvati o impiegati in studi clinici, per fornire prove “proof of concept” al fine di un potenziale riutilizzo per il trattamento delle malattie cardiometaboliche.

From muscles to brain: advanced imaging techniques to unravel motor system failure for prognosis prediction in motor neuron diseases (MNDs)

Responsabile: TOSCANO Antonio

Dipartimento MEDICINA CLINICA E SPERIMENTALE

Codice: 2022MCTA5M_002 - CUP: J53D23011010006

Contributo MUR: € 57.310,00 - Importo Totale: € 98.472,00

Settore ERC – LS5

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

Le malattie dei motoneuroni (MND) comprendono un'ampia gamma di disturbi neurodegenerativi caratterizzati da debolezza progressiva e atrofia dei muscoli scheletrici. Ad oggi, il principale ostacolo all’applicazione degli approcci di medicina di precisione è l’estrema eterogeneità delle MND. Diversi motivi spiegano lo scarso avanzamento della ricerca, tra cui la imperfetta comprensione del processi biologici che innescano le MND e contribuiscono alla progressione della malattia.

La tomografia computerizzata quantitativa (QCT) è una modalità di imaging emergente che ha già mostrato risultati promettenti nell’estrapolazione di biomarcatori clinicamente rilevanti su più livelli malattie, ma la sua applicazione nelle MND è ancora limitata. Nel presente progetto miriamo quindi ad esplorare il potenziale della QCT in combinazione con la risonanza magnetica cerebrale, nel fornire biomarcatori quantitativi per la differenziazione precoce e la previsione del declino longitudinale dei distinti fenotipi MND. Nello specifico, l'obiettivo principale del nostro progetto di ricerca è l'integrazione di dati di biomarcatori clinici e non invasivi per sviluppare modelli prognostici specifici per genotipo/fenotipo nelle MND e favorire l'emergere di approcci di medicina di precisione alla malattia.

Per raggiungere questo obiettivo, intendiamo analizzare un ampio campione di casi di MND attentamente studiati dal punto di vista fenotipico. Il campione includerà sia una grande coorte retrospettiva di pazienti (N=130), attualmente sottoposta a esami clinici longitudinali circa ogni 3 mesi per un massimo di 1 anno e una potenziale coorte di pazienti (N = 60) che sarà reclutata nei primi 6 mesi del presente studio e seguirà lo stesso protocollo longitudinale applicato alla coorte retrospettiva. Tutti i pazienti verranno sottoposti a TC e RM cerebrale nello stesso momento. Per la coorte retrospettiva queste misure saranno acquisite nel corso delle visite di follow-up, mentre per la coorte prospettica si favorirà l'acquisizione di tali misure al momento della diagnosi/valutazione clinica basale.

Valuteremo quindi le traiettorie longitudinali del declino clinico attraverso i distinti fenotipi della MND e indagheremo ulteriormente il ruolo dei suddetti marcatori per la differenziazione precoce e la previsione del declino longitudinale. L’applicazione della radiomica farà avanzare sia le analisi TC che quelle MRI, fornendo parametri all’avanguardia con maggiore sensibilità all’attività e all’evoluzione della malattia rispetto alle misure applicate tradizionalmente.

Infine, applicheremo l’ analisi statistica avanzata per confrontare l'accuratezza dei modelli multimodali che incorporano dati clinici e biomarcatori con l'accuratezza dei modelli unimodali nel discriminare casi a progressione rapida e lenta nelle classi distinte.

Ci aspettiamo che un approccio multimodale, che integri dati clinici e radiologici avanzati, consenta di ottenere modelli prognostici più specifici e affidabili nelle MND. L’attuale progetto ha quindi un alto potenziale di impatto sia sulla gestione clinica dei pazienti che sullo sviluppo di approcci di medicina di precisione alla malattia

Description of the project, aims and expected results

Motor neuron diseases (MNDs) encompass a wide range of neurodegenerative disorders characterized by progressive weakness and wasting of skeletal muscles.

To date, the major barrier to the application of precision medicine approaches, is the extremely high heterogeneity of MNDs. Several reasons explain the scarce advance of research, including the imperfect understanding of the biological processes triggering MNDs and contributing to disease progression.

Quantitative Computed Tomography (QCT) is an emerging imaging modality that has already shown promising results in extrapolating clinically relevant biomarkers across multiple diseases, but its application in MNDs is still limited.

In the current project we therefore aim at exploring the potential of QCT in combination with brain MRI, in providing quantitative biomarkers for early differentiation and longitudinal decline prediction across distinct MND phenotypes. Specifically, the main goal of our research project is the integration of clinical and non-invasive biomarkers data to develop genotype/phenotype-specific prognostic models across MNDs to favor the emergence of precision medicine approaches to the disease.

To reach this aim we plan to analyze a wide sample of deeply-phenotyped MND cases. The sample will include both a large retrospective cohort of patients (N=130) which is currently undergoing longitudinal clinical examinations approximately every 3 months for up to 1 year and a prospective cohort of patients (N=60) which will be recruited over the first 6 months of the present study and will follow the same longitudinal protocol applied to the retrospective cohort.

All patients will undergo CT and brain MRI at the same time point. For the retrospective cohort these measures will be acquired over the follow-up visits, while for the prospective cohort we will favor the acquisition of such measures at the time of diagnosis/baseline clinical evaluation.

We will then evaluate longitudinal trajectories of clinical decline across the distinct MND phenotypes and further investigate the role of the aforementioned markers for early differentiation and longitudinal decline prediction.

The application of Radiomics will advance both CT and MRI analyses, providing cutting-edge parameters with greater sensitivity to disease activity and evolution compared to traditionally applied measures.

Finally, we will apply advanced statistical analyses to compare the accuracy of multimodal models embedding clinical and biomarkers data to the accuracy of unimodal models in discriminating fast and slow progressing cases across the distinct classes.

We expect that a multimodal approach integrating clinical and advanced radiological data will enable to obtain more specific and reliable prognostic models in MNDs. The current project has therefore high potential to impact both on the clinical management of patients and on the development of precision medicine approaches to the disease

Predictive model of osteoarthritis through the use of inertial knee brace and thermography applied to movement analysis. Get back to move!

Responsabile: TRIMARCHI Fabio

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 2022PZH8SX_003 - CUP: J53D23012340006

Contributo MUR: € 35.000,00 - Importo Totale: € 56.482,00

Settore ERC – LS7

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

L’obiettivo di questo progetto è l’avanzamento scientifico e tecnologico nei riguardi degli attuali metodi di predizione dell’osteoartrite (OA), conseguentemente alle necessità cliniche e sociali di beneficiare di nuovi approcci alternativi e non invasivi, efficaci nella diagnosi della patologia. Il costrutto teorico di questo progetto si basa sulla possibilità di classificare i gradi di OA attraverso le alterazioni termografiche del ginocchio e l’utilizzo di una ginocchiera munita di sensori inerziali. Questo approccio permetterà di individuare i caratterizzanti dell’OA e creare un modello predittivo valido per la prevenzione della patologia in soggetti asintomatici il cui ginocchio sta virando verso la degenerazione tissutale. Individuare preventivamente i parametri alterati, permetterà di elaborare un protocollo di attività fisica adattata che miri a rieducare le specifiche alterazioni che se non gestite in tempo portano al conclamarsi dell’OA. La prima fase operativa prevederà il reclutamento di soggetti con OA e la raccolta di dati inerziali e termografici; la seconda fase operativa punterà alla validazione del modello di predizione attraverso l’analisi in cieco; la terza fase operativa metterà in atto interventi di attività fisica adattata personalizzati in base ai dati bioinformatici del paziente. L’interesse scientifico è legato alla concreta possibilità di rendere questo modello un proof-of-concept nella predizione dell’OA basandosi su metodi non invasivi quanto più vicini alla vita reale e sulla prevenzione attraverso programmi di attività fisica specifici.

Description of the project, aims and expected results

The aim of this project is the scientific and technological advancement about the prediction of osteoarthritis (OA), consequently to the current and social needs to use new alternative and non-invasive approaches, effective to diagnose the disease. The theoretical construct of this project is based on the possibility of classifying the degrees of OA through the thermographic alterations of the knee and the use of a knee brace equipped with inertial sensors. This approach will identify the characteristics of OA and produce a valid predictive model for the prevention of the disease in asymptomatic individuals whose knee is undergoing tissue degeneration. The preventive identification of altered parameters will be chained with the elaboration of an adapted physical activity protocol that aims to re-educate the specific alterations, which, if not managed in time, lead to the overturning of OA. The first operational phase will involve the recruitment of individuals with OA and the collection of inertial and thermographic data; the second operational phase will validate the prediction model through blinded analysis; the third operational phase will implement adapted physical activity interventions based on the patient's bioinformatics data.The scientific interest is linked to the possibility of making this model a proof-of-concept in the prediction of OA based on a non-invasive method and prevention approach through specific physical activity programs.

FINI - Future challenges in management of recurrent/resistant Infection: development of antimicrobial Nanoparticulate systems and physical-chemical investigation of their Interactions with biofilm-associated infection

Responsabile: VENUTI Valentina (PI)

Dipartimento SCIENZE MATEMATICHE E INFORMATICHE, SCIENZE FISICHE E SCIENZE DELLA TERRA

Codice: 2022325YFW_001 - CUP: J53D23008880006

Contributo MUR: € 77.290,00 - Importo Totale: € 101.997,00

Settore ERC – LS1

Descrizione del progetto, delle finalità e dei risultati attesi

L'obiettivo principale del progetto FINI è quello di progettare corretti sistemi terapeutici in grado di eradicare infezioni associate al biofilm, consentendo così una terapia antimicrobica specifica senza citotossicità ed effetti collaterali. A questo scopo verrà effettuata una caratterizzazione fisico-chimica e morfologica esaustiva delle infezioni associate al biofilm prodotte da microrganismi antibiotico-resistenti a diversi stadi di maturazione, e la valutazione delle variazioni della loro organizzazione dinamica dopo trattamenti con nanoparticelle antimicrobiche (NP) innovative. Verranno utilizzate spettroscopie vibrazionali complementari a infrarossi (IR) e micro-Raman per identificare la composizione del biofilm e per ottenere informazioni sui diversi ambienti di legami H dell'acqua all'interno dei biofilm. Verranno prodotte NP polimeriche, NP ciclodestrina caricate positivamente e NP auree caricanti agenti attivi antimicrobici e se necessario funzionalizzate per ottenere sistemi in grado di riconoscere selettivamente bersagli molecolari nel biofilm, bloccandone la produzione o causando la rottura e la dissoluzione di quelli formati. Le NP saranno completamente caratterizzate per valutare gli effetti della temperatura e di diversi parametri formulativi sulla loro stabilità. Verranno inoltre studiate le interazioni fisico-chimiche tra i principi attivi antimicrobici e le NP realizzate. Verranno impiegate tecniche correlate alla microscopia elettronica a trasmissione e scansione per studiare la morfologia dei batteri attaccati alla superficie biotica o abiotica e per l'enumerazione dei batteri adesi prima e dopo i trattamenti antimicrobici. Verranno condotti studi in vitro/ex vivo su linee cellulari e su tessuti espiantati infettati da batteri produttori di biofilm resistenti agli antibiotici (BPB) per indagare il meccanismo d'azione, l'efficacia e l'attività antinfiammatoria delle NP.

Description of the project, aims and expected results

Main goal of the FINI project is to design the correct therapeutic systems able to eradicate the biofilm-associated infections, so permitting a specific antimicrobial therapy without cytotoxicity and side effects. For this purpose, an exhaustive physicochemical and morphological characterization of biofilm-associated infections produced by antibiotic-resistant microorganisms at different stages of maturation, and the evaluation of variations of their dynamic organization after treatments with innovative antimicrobial nanoparticles (NPs), will be carried out. Infrared (IR) and micro-Raman complementary vibrational spectroscopies will be used to identify the biofilm composition and to obtain information on the different H-bond environments of water within biofilms. Polymeric NPs, positively charged cyclodextrin NPs and gold NPs loading antimicrobial active agents will be produced and if necessary functionalized to obtain systems able to recognize molecular targets into the biofilm selectively, blocking its production or causing the breaking and dissolving the formed ones. NPs will be fully characterized in order to evaluate the effects of temperature and different formulative parameters on their stability. The physicochemical interactions among the antimicrobial active ingredients and the realized NPs will be also investigated. Transmission and Scanning Electron Microscopy related techniques will be employed to investigate the morphology of bacteria attached on the biotic or abiotic surface and for enumeration of adhered bacteria before and after antimicrobial treatments. In vitro/ex vivo studies on cell lines and on explanted tissues infected with antibiotic-resistant biofilm-producer bacteria (BPB) will be performed to investigate the mechanism of action, the efficacy and the anti-inflammatory activity of the NPs.

Head down tilt 15° to increase collateral flow in acute ischemic stroke: a translational, multi-center, randomized, proof of concept phase 2a trial in patients treated with mechanical thrombectomy (DOWN-SUITE)

Responsabile VINCI Sergio

Dipartimento SCIENZE BIOMEDICHE, ODONTOIATRICHE E DELLE IMMAGINI MORFOLOGICHE E FUNZIONALI

Codice: 2022LNL3H3_002 - CUP: J53D23010990006

Contributo MUR: € 52.224,00 - Importo Totale: € 61.543,00

Settore ERC – LS5

PRIN 2022 LS - Life Science

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